[发明专利]新液体组合物的增强的稳定性

说明书

技术领域

本发明涉及组合物和方法，其中所述组合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和丙二醇的混合物中包含单独的药剂(pharmaceutical agent)或所述药剂与另外的药剂的组合。

发明背景

液体(特别是浓缩的液体药物组合物)提供优于固体组合物的一些优势。液体易于吞咽，并且为药剂的均匀递送提供优秀的媒介物。此外，液体提供药理作用的快速起效，因为组合物不必首先崩解并溶于胃肠道中。同样，浓缩的液体组合物提供某些独特的优势，例如由于药剂的高浓度而起效较快。由于易于给药和较少体积的剂量，消费者优选浓缩的液体组合物。

尽管有这些优势，但是常常难以制备使用期望药剂的此类组合物。许多药剂是难溶性的，因此需要相对大量的溶剂用于溶解，导致不切实际的大剂量。此外，当涉及多种药剂时，特别是当可溶性药剂与一种或多种另外的水溶性药剂(其可能阻碍至少一种或多种药剂的效力并产生使消费者不愿意使用的苦味)组合时，情况变得甚至更复杂。

愈创甘油醚是公知的药剂，其被分类为祛痰剂，并且作为片剂或糖浆剂以许多商标名进行销售。愈创甘油醚的单一成分制剂是可获得的，并且其还包含在许多其他非处方咳嗽和感冒药物组合中，通常与右美沙芬和/或对乙酰氨基酚和/或麻黄碱/伪麻黄碱或去氧肾上腺素(phenylephrine)联用。愈创甘油醚是Robitussin^TM DM、Robitussin^TMDM MAX、Robitussin^TM CF Max和其他公知的商标名的组分。一般来说，在大多数非处方咳嗽药中愈创甘油醚的浓度为约100mg/5mL液体至200mg/5mL。作为实例，Robitussin^TM CF Max产品包含100mg/5mL，而Mucinex^TM Fast-Max^TMSevere Congestion and Cough产品包含100mg愈创甘油醚/5mL液体。

文献中已报道在水中可溶的药物愈创甘油醚的水溶性在盐、糖和较高浓度的助溶剂的存在下可显著降低。参见“Solubility of Guaifenesin In The Presence Of Common Pharmaceutical Additives,”Narasimhan Mani,Pharm Dev Technol 8:385-96.2003。

许多可商购的非处方液体感冒、咳嗽、流感、发烧和/或过敏制剂包含伪麻黄碱作为活性剂。虽然此类制剂已可使用，但是此类产品作为合成非法物质的原料的滥用导致期望寻找不适合用于此类非法合成的替代物。去氧肾上腺素是潜在的替代药剂。但是，去氧肾上腺素易降解。在通常用于伪麻黄碱的这种类型的赋形剂组合物中通常促进降解。

因此，期望具有受抑制的药剂(如愈创甘油醚)沉淀的适口、稳定的液体组合物，所述药剂是单独的或与另外的药剂(如去氧肾上腺素)在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中组合。

发明概述

在一实施方案中，本发明涉及口服液体组合物，其包含：

i.)约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；

ii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；

iii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；

iv.)约1％至10％w/v的愈创甘油醚；以及

v.)约0.01％至约1.0％w/v的去氧肾上腺素。

在另一实施方案中，本发明涉及液体口服药物组合物，其包含：

i.)约0.2％w/v的右美沙芬；

ii.)约4％w/v的愈创甘油醚；

iii.)约0.1％w/v的去氧肾上腺素；

iv.)约10％w/v的丙二醇；

v.)约10％w/v的聚乙二醇；以及

vi.)约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮。

所述组合物可为溶液剂或混悬剂。在一些实施方案中，可以将所述组合物装入胶囊中。

本发明还涉及制备口服液体组合物的方法，其包括以下步骤：

a.)将约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮在水相中混合直至溶解；

b.)添加并混合约1％至约20％w/v的至少一种药剂；

c.)随后添加并混合：

i.)水；

ii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；