[发明专利]格隆铵盐

说明书

格隆铵(glycopyrrolate)是毒蕈碱的抗胆碱能族的季铵阳离子。格隆铵，通常是溴化物盐的形式，已被用于治疗多种病症，包括腹泻(美国专利第6,214,792和5,919,760号)、尿失禁(美国专利第6,204,285和6,063,808号)，和焦虑(美国专利第5,525,347号)。此外，美国专利第5,976,499号公开了一种用于诊断患者中的囊肿性纤维化的方法，所述方法部分通过向患者注射格隆铵溶液以刺激发汗来进行。在US 20100276329中，也已采用格隆铵来治疗多汗症。

仅在美国，就有880万个人受多汗症影响，估计其中有50.8％患有腋部多汗症，而25-34％患有掌中或脚底多汗症。通常采用铝盐治疗多汗症。铝盐(例如氯化铝)的施用造成频繁的皮肤刺激，并且仅具有有限的效力。已显示，局部施用格隆溴铵造成的皮肤刺激较小，并且其效力大于氯化铝。

格隆铵具有为人熟知的药理学(抗胆碱能)，并且具有毒蕈碱型受体拮抗剂的作用。正如其他抗胆碱能剂，格隆铵抑制乙酰胆碱对受节后胆碱能神经支配的结构(例如汗腺)的作用。在生理条件下，格隆铵的盐解离；因此，格隆铵的药理学活性通过活性阳离子部分(也称作格隆铵(glycopyrronium))介导。

先前已经利用的是格隆铵的溴化物盐或乙酸盐。格隆铵的溴化物盐作为销售。在标签中所用的术语“格隆铵”指的是溴化物盐，更正式地，其被称作格隆溴铵。

采用药物化合物的溴盐的一个缺点在于，可能会诱导溴中毒，这可能因溴的摄入量过高所致。溴中毒的症状可包括：神经学异常，例如，视力障碍和上运动神经元紊乱，以及皮肤学病症，例如丘疹和斑点皮疹。症状的发展通常归因于慢性应用而非急性毒性。

发明内容

本发明的一方面中，提供一种格隆铵盐，其中阴离子选自甲苯磺酸根离子、乙二磺酸根离子、草酸根离子、硫酸氢根离子和甲苯磺酸根离子。

在本发明的另一个方面，提供格隆甲苯磺酸铵(glycopyrrolate tosylate)，包括其多晶型物、共晶物、水合物和溶剂化物。

在本发明的另一个方面，提供固态的格隆甲苯磺酸铵，包括其多晶型物、溶剂化物、水合物和共晶物，以及无定形格隆甲苯磺酸铵。

在本发明的另一个方面，提供格隆甲苯磺酸铵一水合物。

在本发明的另一个方面，提供结晶格隆甲苯磺酸铵，包括其多晶型物、共晶物、水合物和溶剂化物。

在本发明的另一个方面，提供结晶格隆甲苯磺酸铵一水合物及其多晶型物。

在本发明的另一个方面，提供格隆甲苯磺酸铵的形式C。

在本发明的另一个方面，提供脱水化的结晶格隆甲苯磺酸铵一水合物，后文中称作脱水化的形式D。

在本发明的另一个方面，提供制备格隆甲苯磺酸铵的形式C和D的方法，以及通过那些方法制备的格隆甲苯磺酸铵的形式C和形式D。

在本发明的另一个方面，提供用于制备苏式格隆甲苯磺酸铵的方法。

在本发明的另一方面，提供格隆甲苯磺酸铵。

在本发明的另一个方面，提供苏式格隆甲苯磺酸铵。

在本发明的另一个方面，提供采用格隆甲苯磺酸铵的形式C或D治疗多汗症的方法。

在本发明的另一个方面，提供无定形格隆甲苯磺酸铵。

在本发明的另一个方面，提供包含格隆甲苯磺酸铵的固态分散体。

在本发明的另一个方面，提供包含格隆甲苯磺酸铵的局部剂。

在本发明的另一个方面中，提供用于制备包含吸收于其上的格隆甲苯磺酸铵的水性溶液的吸收垫的方法。

附图说明

图1是格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的ORTEP图。

图2是格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的X射线粉末衍射图谱。

图3是格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的红外(“IR”)光谱。

图4是格隆甲苯磺酸铵的形式C的X射线粉末衍射图谱。

图5是格隆甲苯磺酸铵的形式C的IR光谱。

图6是采用Pawley精细化的格隆甲苯磺酸铵的形式C的指标化方案。

图7包括格隆甲苯磺酸铵的形式C的DSC热谱和TGA。

图8是脱水化的格隆甲苯磺酸铵的形式D的X射线粉末衍射谱。

图9是格隆甲苯磺酸铵的形式D和脱水化形式D的叠加图。

图10是采用Pawley精细化的脱水化的格隆甲苯磺酸铵的形式D的指标化方案。