[发明专利]用人生长激素类似物治疗小儿生长激素缺乏症

说明书

发明背景

人生长激素(hGH)作为通常发生在睡眠期间、持续数分钟到数小时的间歇脉冲而从人垂体前叶自然分泌。hGH分泌的速率和程度随着年龄的增长而下降，并且在正常健康的营养良好的儿童的青春期达到最大值。hGH与hGH受体结合，从而启动涉及STAT(信号转导物和转录激活因子)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)以及PI3K(磷酸肌醇-3激酶)途径的信号传导过程。hGH受体信号传导激活胰岛素样生长因子-I(IGF-I)基因表达，从而导致IGF-I分泌到循环中。IGF-I与胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)和酸不稳定性亚单位(ALS)形成复合物。IGFBP-3和ALS表达也均通过hGH受体活化进行调控。

在患有由于缺乏hGH表达或分泌而导致，而并非由hGH受体的缺陷所引起的生长激素缺乏症(GHD)的儿童中，通常开出含有每日注射rhGH的替代疗法的处方以促进接近正常的生长和发育。响应于hGH和IGF-I，新骨在骨骺处形成，从而引起线性生长，直到青春期后生长板融合。每日rhGH施用并不模拟在非GHD儿童中hGH的正常内源性脉冲，而是导致生长的显著增加，在治疗的第一年的典型生长速率为11cm/年。使用泵连续输注rhGH的临床研究显示了与通过每日rhGH注射实现的生长速度和IGF-I水平相当的生长速度和IGF-I水平(等，J.ClinEndocrinolMetab.70(6),1616-23(1990)；Laursen,T.等，JClinEndocrinolMetab.80(8),2410-8(1995)；Tauber,M.等，JClinEndocrinolMetab.76(5),1135-9(1993))。因此，rhGH的连续的以及脉冲式施用是有效的。

已在GHD儿童和成人两者中对每日rhGH疗法的安全性进行了研究。在一些超重或肥胖患者中，已观察到有朝向空腹和餐后胰岛素水平增加的趋势。尽管通常耐受性良好，但每日rhGH疗法可能导致轻度至中度的头痛、关节痛、恶心、呕吐以及注射反应。

其他人已报道了各种不同的持续释放GH制剂(CookDM等，2002.JClinEndocrinolMetab87(10):4508-4514；BillerBM等，2011.JClinEndocrinolMetab96(6):1718-1726；PeterF.等，2012.JClinEndocrinolMetab97(2):400-407；FaresF.等，2010.Endocrinology151(9):4410-4417；SondergaardE等，2011.JClinEndocrinolMetab96(3):681-688；deSchepperJ等，2011.EuropeanJournalofEndocrinology165(3):401-409；BidlingmaierM等，2006.JClinEndocrinolMetab91(8):2926-2930)。然而，仍然需要可替代的GH疗法、剂量以及治疗方案。

VRS-317是一种开发中的用于患有GHD的成人和患有小儿GHD的儿童的长期替代疗法的试验性长效rhGH。设计VRS-317以达到每月一次给药，预期施用频率的降低(少至每年12次相对于高达365次注射)将增加治疗依从性，并且因此改进整体治疗结果。VRS-317是一种rhGH融合蛋白，其被设计成通过受体结合的降低来最小化由受体介导的清除，这种受体结合的降低是通过在遗传学上将延伸重组多肽(XTEN)氨基酸序列融合至天然hGH序列的N-端和C-端而非对rhGH进行突变来实现(Cleland等，2012,JournalofPharmaceuticalSciences.101(8):2744-2754，电子版，2012年6月7日)。

发明概述

本发明涉及一种用于儿童的小儿生长激素缺乏症(“PGHD”)疗法的改进的治疗方案。具体而言，本发明涉及用于以推注剂量(bolusdose)施用融合蛋白的组合物的方法，该融合蛋白包含与一个或多个延伸重组多肽(XTEN)融合的人生长激素(该融合蛋白在下文称为“hGH-XTEN”)。因此，在一方面，本发明涉及一种用hGH-XTEN融合蛋白治疗患有人PGHD的儿科患者的方法。