[发明专利]包含与载体颗粒结合的活性剂纳米颗粒的干药物组合物

说明书

本文提供了适于经粘膜递送的干药物组合物，其包含干颗粒例如喷雾干燥的颗粒，所述干颗粒包含药学活性剂纳米颗粒、粘合剂和药学上可接受的载体，其中在加工前所述活性剂纳米颗粒的平均粒径为小于约1μm，且其中至多10％的所述喷雾干燥的颗粒的粒径小于约10μm，至少50％的所述喷雾干燥的颗粒的粒径为至少约15μm，且至少90％的所述喷雾干燥的颗粒的粒径为至多约55μm。还提供了制备这样的药物组合物的方法，以及包括经粘膜给药例如鼻内或阴道内给药或通过其他给药途径给药所述组合物的治疗方法。

相关申请

本申请根据35 U.S.C §119(e)要求2013年3月4日提交的美国临时申请第61/772,095号的优先权，其全部内容援引加入本文。

技术领域

本文描述了用于经粘膜给药(例如鼻内给药或阴道内给药)以及用于其他给药途径的干药物组合物，其包含干颗粒，所述干颗粒包含活性剂纳米颗粒、粘合剂和药学上可接受的载体。还描述了制备和使用这样的组合物的方法。

背景技术

许多用于全身效应的活性剂通过静脉内给药。然而，静脉内给药可能不方便并且需要特殊的医学设备和受训的医护人员。而且，许多静脉内制剂不稳定，且必须在即将使用前制备。经粘膜给药例如鼻内给药或阴道内给药提供了静脉内给药的替代方案。然而，经粘膜给药需要小心的配制。例如，用于鼻内给药的组合物应促进活性试剂通过鼻粘膜而不是通过肺途径吸收。

已知孕酮的许多不同的治疗用途。例如，孕酮可以用于调节月经周期，以支持体外受精方法以及激素替代治疗中的黄体期。用于阴道内给药的组合物可能特别适于这些用途和相似的用途，这是由于阴道内给药提供将药物直接且迅速地递送至预期作用部位的益处，同时避免与例如口服给药相关的首过作用。

孕酮还可以用于治疗中枢神经系统损伤，包括外伤性中枢神经系统损伤(例如外伤性脑损伤(TBI))和局部缺血中风。例如，近期的研究已证明在若干物种中使用孕酮治疗可以限制组织伤害并改善钝性TBI、中风、脊髓损伤、糖尿病神经病变和其他类型的急性神经损伤后的功能恢复。Sayeed Stein,PROGRESS IN BRAIN RES.Vol.175:219-37(J.Verhaagen等编)(Elsevier B.V.2009)中。在临床研究中，已使用在即将使用前制备的制剂来静脉内给药孕酮。这限制了可以在紧急情况下使用孕酮的情形，例如当个体患有TBI或局部缺血中风时。

因此，需要诸如孕酮的活性剂的替代制剂，例如用于经粘膜给药例如鼻给药或阴道内给药的干制剂。

还需要其他活性剂例如莫米松(包括糠酸莫米松)的替代试剂制剂，例如用于经粘膜给药例如鼻给药的干制剂。

发明概述

本文描述了干药物组合物，其包含干颗粒，所述干颗粒包含药学活性剂纳米颗粒、粘合剂和药学上可接受的载体，其中所述药学活性剂纳米颗粒与所述载体的颗粒结合。在具体实施方案中，所述干药学组合物适于经粘膜给药，且包含喷雾干燥的颗粒，所述喷雾干燥的颗粒包含药学活性剂纳米颗粒、粘合剂和药学上可接受的载体，其中在喷雾干燥前所述活性剂纳米颗粒的平均粒径为小于约1μm，且其中至多10％的所述喷雾干燥的颗粒的粒径小于约10μm，至少50％的所述喷雾干燥的颗粒的粒径为至少约15μm，且至少90％的所述喷雾干燥的颗粒的粒径为至多约55μm。在一些实施方案中，所述活性剂为孕酮、其代谢物、衍生物或前药。在一些实施方案中，所述活性剂为莫米松、其代谢物、衍生物或前药，例如糠酸莫米松。

在一些实施方案中，所述载体选自：微晶纤维素、结晶纤维素、纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联乙烯基聚乙烯吡咯烷酮、交联羧基乙烯基聚合物或其盐、交联聚乙烯醇、交联聚羟乙基甲基丙烯酸酯、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、淀粉酶、支链淀粉、果胶、明胶、酪蛋白、阿拉伯胶、黄蓍胶和葡甘露聚糖。在一些实施方案中，所述载体包括微晶纤维素(MCC)。