[发明专利]作为醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂的新二氢喹啉-2-酮衍生物

说明书

本发明提供具有通式(I)的新化合物，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰，R¹¹和A如本文中所述。式(I)的化合物用作醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂用于治疗各种病症。

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。

本发明提供式(I)的新化合物，

其中

R¹是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R²是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R³是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁴是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

或R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成双键；

R⁵是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁶是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁷是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成环烷基；

A是-C(O)NR⁸-，-S-，-O-；

R⁸是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁹是取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自H，卤素，氧代，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基和卤代环烷基的取代基取代；

R¹⁰是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R¹¹是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

或药用盐或酯。

本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。