[发明专利]葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的结晶形态

说明书

技术领域

本申请的公开大体涉及葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐(D-glucitol,1-deoxy-1-(methylamino)-,1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboyxlate)的结晶形态，包括该结晶形态的组合物和制备该结晶形态的方法。

背景技术

德拉沙星(Delafloxacin)是氟喹诺酮抗生素，具有化学结构

和化学名称1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐。研究已经表明存在三个德拉沙星的无水多晶型，以及三水合物和甲醇和乙醇溶剂化物。德拉沙星对革兰氏阴性和革兰氏阴性细菌都显示出高效，具有拓扑异构酶和促旋酶靶向的平衡抑制(balancedinhibition)。最稳定的多晶型形态(形态1)通过真空干燥三水合物产生，目前被用在临床试验中用于治疗细菌感染。第2阶段试验显示德拉沙星在静脉注射和口服剂型中是成功的，在将近1,400个病人身上证实具有良好的耐受性和安全性。

德拉沙星的葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-gulcamine))盐相对于母体酸显现出几个优势特征，例如提高的溶解度(solubility)，溶解性(dissolution)和生物利用度。

在其他物理和机械性能中，药物的结晶度影响药物的制备容易度、稳定性、制剂(formulation)容易度、溶解度、溶解速率、硬度、压缩性和熔点。当相同的物质组成以不同的晶格排列结晶导致特定于具体多晶型形态的不同热力学性质和稳定性时，就会发生多晶型形态。指定化合物的不同多晶型在不只一个物理性质方面可彼此不同，例如溶解度和溶解性、密度、晶形、压缩行为、流动性和/或固态稳定性。在能生成两个或更多多晶型物质的情况下，希望有一种使每个形态呈纯形态(pureform)的方法。在决定哪个多晶型在既定情况下更可取中，必须比较多晶型的多个性质，根据许多物理性质变量选择更可取的多晶型。因为这些性质和考虑因素反过来影响药物的制造和它们的体内药理学效用，目前在化学和治疗领域需要鉴定药物的结晶多晶型形态，包括德拉沙星和可再生产地制造它们的方法。

附图说明

图1显示结晶无水形态1A葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2显示结晶无水形态1B葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图3显示结晶无水形态1A葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的调幅式差示扫描量热(mDSC)热谱图。

图4显示结晶无水形态1B葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的调幅式示差量热分析(mDSC)热谱图。

图5显示结晶无水葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的重叠XRPD衍射图。

图6显示葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的结晶无水形态1A和结晶无水形态1B的重叠XRPD衍射图。

发明内容