[发明专利]利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法

说明书

1.技术领域

本文提供了通过单独给予或连同其他治疗剂一起给予阿普斯特(apremilast)来治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法。本文还提供了包含适用于治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法的特定量的阿普斯特的药物组合物和剂型。

2.背景技术

银屑病关节炎是一种慢性炎性关节炎病症，其影响皮肤，关节，腱、韧带、和筋膜的插入部位。Gladman,CurrentOpinioninRheumatology,Currentconceptsinpsoriaticarthritis,2002,14:361-366，以及Ruddy等人,Rheumatology，第2卷，第71章，第1071页，第6版，2001。银屑病关节炎通常与银屑病相关(同上)。大约7％的银屑病患者发展成银屑病关节炎。TheMerckManual,448(第17版，1999)。

银屑病关节炎可以呈现各种各样的临床模式。银屑病关节炎有5种一般模式：远端指间关节的关节炎，破坏性关节炎，难以与类风湿性关节炎区分的对称性多关节炎，非对称性少关节炎，以及脊柱关节病。Ruddy等人，第1073页。在60-80％的患者中，银屑病表现出在银屑病关节炎发作之前出现。偶尔地，关节炎和银屑病同时出现。关节病可以先于皮疹出现。

银屑病关节炎的症状包括额外的骨形成、关节僵硬、指(趾)炎、起止点病、腱炎、和脊柱炎。Gladman，第362页。大多数患者具有皮肤病变的典型的银屑病模式。Ruddy等人，第1075页。鳞屑、红斑、滴状病变、脓湖、和红皮病是在患有银屑病关节炎的患者中可以看到的银屑病皮肤病变。指甲病变，包括压凹形成、博氏线、白甲病、甲剥离、油斑、甲下角化过度、裂片形出血、斑弧影、和龟裂，是与银屑病关节炎显著相关的发展的临床特征。Ruddy等人，第1076页。银屑病关节炎的眼部症状包括结膜炎、虹膜炎、巩膜外层炎、干燥性角膜结膜炎和主动脉瓣关闭不全。

虽然银屑病关节炎的确切原因是未知的，但遗传、环境、免疫学、和血管因素会促进人的易感性。Ruddy等人，第1071-72页，以及Gladman，第363页。相比于一般人群，此疾病更可能发生在受影响的一级亲属中。Ruddy等人，第1071页。群体研究已经表明，多种人白细胞抗原(HLA)是相关联的。BritishSocietyforRheumatology,Rheumatology,2001；40:243，以及Gladman，第362页。许多证据表明，T细胞介导的过程驱动银屑病关节炎的病理生理学。Ruddy等人，第1071页和第1077页，以及Gladman，第363页。活化的T细胞可以有助于在滑液中发现的细胞因子的生产增强。Th1细胞因子(例如，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1-β和IL-10)在银屑病关节炎中比在类风湿性关节炎中更加普遍存在，这提示，上述两种疾病可以来自不同的机制。Ruddy等人，第1071页。单核细胞也在银屑病关节炎中发挥作用并负责基质金属蛋白酶的生产，其可以介导患有银屑病关节炎的患者的关节中的破坏性变化。Gladman，第364页。

从世界范围来看，银屑病关节炎的发生率是1-40％。银屑病关节炎通常在生命的第四到第六个十年发展，但它能够在几乎任何年龄发生。男性和女性同等地受影响，但男性多以脊柱炎形式发生，而女性则多以类风湿性形式发生。Ruddy等人，第1077页。

显著需要用于治疗、预防和控制银屑病关节炎的安全且有效方法，尤其是对于用常规治疗方法难治疗的患者。另外，需要治疗这种疾病，同时减少或避免相关与常规治疗方法的毒性和/或副作用。

3.发明内容

本文提供了在对其有需要的人中用于治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法。所述方法包括向需要这样的治疗、预防或控制的患者给予治疗或预防有效量的阿普斯特、或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如，水合物)或笼合物。

在一些实施方式中，本文提供了用于治疗银屑病关节炎的方法，该方法包括向患有银屑病关节炎的患者口服给予递增剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮、或其可药用前药、多晶型物、盐、或溶剂化物，其中起始剂量为约10mg/天至约20mg/天，且最大剂量为约40mg/天至约100mg/天。

在一些实施方式中，上述方法包括以下初始滴定时间表：

(i)在给药第一天的早上给予10mg；

(ii)在给药第二天的早上给予10mg，并在午后给予10mg；