[发明专利]水性液体组合物

说明书

本发明涉及一种包含来源于WT1蛋白的癌抗原肽和添加剂并具有3‑6的pH值的水性液体组合物，其中所述肽被稳定。在所述水性液体组合物中，所述肽选自下列(A)和(B)：(A)包含Arg‑Met‑Phe‑Pro‑Asn‑Ala‑Pro‑Tyr‑Leu(SEQ ID NO:1)所示氨基酸序列的肽，和(B)具有通过缺失、取代和/或添加1‑3个氨基酸而来源于SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的氨基酸序列并能够诱导细胞毒性T细胞的肽；且所述添加剂为选自下列(C)、(D)和(E)的一种或多种：(C)乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸及其药理学上可接受的盐，(D)丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸及其药理学上可接受的盐，和(E)甲硫氨酸。

技术领域

本发明属于癌症免疫疗法领域，并涉及包含具有细胞毒性T细胞诱导活性的来源于WT1蛋白的癌抗原肽的水性液体组合物，并涉及药物被该组合物稳定。

背景技术

一般而言，来源于WT1蛋白的癌抗原肽是来源于由449个氨基酸组成的人WT1蛋白(SEQ ID NO: 2)的部分肽，具体地讲是由8-12氨基酸组成的肽或其二聚体。它被呈递为主要组织相容性复合体(MHC) I类抗原，包括由细胞毒性T细胞(细胞毒性T-淋巴细胞，下文称为CTL)进行抗原识别的肽。人中的MHC称为人白细胞抗原(HLA)。

在来源于WT1蛋白的部分肽中，由9个氨基酸组成并以WT1_126-134肽Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (SEQ ID NO: 1)的序列显示的部分肽和其中部分氨基酸被修饰的修饰肽(修饰肽)被报导为可用作与HLA结合诱导CTL的肽(参见专利文件1-3，非专利文件1)。

一般用于癌症疫苗的癌抗原蛋白质和癌抗原肽，在许多情况下与佐剂(免疫强化剂)一起给予以更有效地诱导CTL。

然而，常常难以维持包含这些蛋白质和肽的制剂的稳定性，特别是水中的稳定性。因此，一般选择通过冷冻干燥除去水的制剂。然而，从生产和成本的方面来看，冷冻干燥的制剂是不利的，且在用时还需要例如加入水等的操作。

由此看来，根据使用目的，开发能够容易地将癌抗原蛋白质或癌抗原肽与各种佐剂组合的稳定的水性液体组合物是重要的。

至于液体的稳定，公开了含有柠檬酸或甲硫氨酸作为促性腺激素的稳定剂的冷冻干燥的制剂(参见专利文件4)、含有甲硫氨酸作为G-CSF的稳定剂的制剂(参见专利文件5)和pH 4或更低且含有琥珀酸或酒石酸作为G-CSF的稳定剂的制剂(参见专利文件6)。

此外，公开了在溶液中含有以下作为修饰因子VIII多肽的稳定剂的制剂：(1) pH调节剂以落入约4.0-约8.0的范围内，(2)抗氧化剂，和(3)钙盐、镁盐(参见专利文件7)。另外，公开了含有生理活性药物、甲硫氨酸和新的红细胞发生刺激蛋白、且具有改进的稳定性的制剂(参见专利文件8)。

然而，本发明所涉及的含有具有SEQ ID NO: 1所示序列的部分肽或其修饰肽的稳定的水性液体组合物是未知的。

文献列表

专利文献

专利文件1：WO00/06602

专利文件2：WO00/18795

专利文件3：WO2009/072610

专利文件4：JP-A-H10-203997

专利文件5：JP-A-2000-247903

专利文件6：WO2005/39620

专利文件7：WO03/55511

专利文件8：WO03/20299

非专利文献