[发明专利]多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物

说明书

用于肺部递送的含多孔载体颗粒和活性试剂颗粒的干粉药物组合物。多孔载体颗粒和活性试剂颗粒形成用于治疗肺部疾病的可吸入团聚物的有序混合物。活性试剂颗粒可包含1、2、3或更多种活性成分。也描述了制备可吸入团聚物的喷雾干燥工艺。

技术领域

本公开涉及1、2、3或更多种活性成分的物理稳定且基本均匀的干粉药物制剂，所述活性成分可用于肺部施用，尤其是施用药物以治疗肺部疾病。

背景技术

用于治疗呼吸道疾病的活性药物成分(API)通常调配成用于肺部施用，即经过如便携式吸入器吸入施用。在特定作用位点(肺)有效提供药物化合物的肺部药物递送方法和组合物可用于尽可能减少毒性副作用、降低施用要求并减少治疗成本。开发这类肺部药物递送系统一直是制药工业的目标。

常用于将药物局部递送到肺气道的吸入系统是干粉吸入器(DPI)、定量雾化吸入器(MDI)和喷雾器。DPI一般完全依赖于患者自主吸气的努力从而将干粉形式的药物引入肺。

为实现雾化粒子在肺中良好沉积，所述颗粒的气体动力学直径应在1-5μm的可吸入尺寸范围内。然而，该尺寸的细颗粒内聚力高，具有弱散装粉末特性(如粉末流动、流化和分散性差)。

为提高干粉气雾剂的散装粉末特性，微粒化药物颗粒通常与粗乳糖一水合物载体颗粒混合，载体颗粒的几何直径为50-200μm。所述混杂物与附于载体的细颗粒形成混合物，该混合物呈现粗载体颗粒的散装粉末特性。

改造的颗粒混合物需要表面力的微妙平衡。药物与载体间的粘合力必须强到足以产生维持其填充和保存期间结构的有序混合物，同时弱到足以允许药物和载体在喷雾施用期间分开。然而，细颗粒与市售产品中载体颗粒之间的粘合力居高不下，产生仅10-30％名义剂量的平均肺递送效率，和肺递送中约30-50％的平均患者间变异性。

实践中，附于乳糖载体颗粒的改造的微粒化药物混合物不是作为简单有序混合物存在。药物可粘住粗乳糖、细乳糖，或在大聚合物中粘住自身。因而有人称这些复合制剂为“多粒噩梦”。所述相互作用对于2种或更多药物的固定剂量组合而言变得甚至更复杂。组合中的各药物显示不同的载体粘合力，以及在一定流速下药物与载体分散的不同的依赖性。另外，2种药物之间以及各药物与细颗粒赋形剂之间有额外粘合力。相互作用的复杂性可导致雾化性能变化，就作为单组分或固定剂量组合的各药物观察到差异，且剂量强度有差异。多种制剂组分之间的复杂相互作用导致遇到“组合规则”困难，这涉及各药物的体外雾化性能就单独或组合药物而言应是等同的。为了克服遇到乳糖混合物组合规则的可能问题，有些组转向精密器材，其中固定剂量组合中的各药物混合物存在于各自容器，且2个容器同时雾化(参见例如Anderson等，WO2003/061743)。

发明内容

第一方面，本发明提供用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包括含有数个多孔载体颗粒和数个活性试剂颗粒的干粉，其中多孔载体颗粒和活性试剂颗粒形成可吸入团聚物(agglomerates)的有序混合物。

所述活性成分可以非晶形存在，但通常以晶形存在。

所述活性成分可以是用于治疗疾病或病症的任何活性药物成分。所述疾病或病症可包括肺部疾病或病症，全身疾病或病症，或两者。示例性疾病或病症包括阻塞性或炎性气道疾病，如阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化、支气管扩张、囊性纤维化以及肺病例如肺动脉高压。