[发明专利]调控调节性T细胞功能的方法和组合物

说明书

发明领域

本发明涉及免疫学，具体涉及增强机体免疫反应的方法，更具体地说是涉及逆转调节性T细胞对机体免疫反应抑制的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2013年3月14日、专利申请号为61/781,024的美国临时专利申请的优先权，该专利申请内容通过参考并入本申请中。

发明背景

通过调控免疫系统来消除传染物、恶性肿瘤细胞等是一个很有前景的治疗方法。直到最近这种治疗方法在肿瘤免疫上的应用也仅仅有零星的成功案例(DiLorenzoetal.，2011；Lesterhuisetal.，2011；Rosenberg，2011)。最近FDA批准通过了免疫治疗性疫苗/药物sipuleucel-T(Provenge)和ipilimumab(Yervoy)代表肿瘤免疫治疗领域里程碑式的成就(Hodietal.，2010；Kantoffetal.，2010)。此外，应用gp100肽治疗黑色素瘤的三期临床试验取得了很好的临床效果(Schwartzentruberetal.，2011)。然而，这些药物的临床效果远远没有达到完全有效和永久治愈的程度。对于sipuleucel-T，病人使用后也只延长4.1个月的存活期，没有明显的肿瘤消退及PSA水平的变化；而每个病人的花费却高达93,000美元。因此，急需要为癌症患者，包括转移性前列腺癌患者，开发一种更为有效和平价的疫苗/药物。

多种因素可造成肽为基础的疫苗，包括FDA批准的疫苗临床效果差的原因(Buonerbaetal.，2011)，其中，强有力的负调控机制，包括肿瘤微环境中调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，是改善肿瘤疫苗和药物疗效的主要障碍Curieletal.，2004；Wangetal.，2004；WangandWang，2007；Zou，2006)。例如，原先就存在于肿瘤病灶位置的CD4+调节性T细胞(Treg)，可以潜在地抑制抗肿瘤免疫反应，从而成为肿瘤免疫治疗的主要障碍(Wangetal.，2004；Wangetal.，2005；WrzesinskiandRestifo，2005)。CD4+Treg介导的肿瘤免疫抑制在肿瘤动物模型和肿瘤患者中都有报道(BerendtandNorth，1980；Mukherjietal.，1989)，在不同种类肿瘤的患者，包括肺癌，乳腺癌及卵巢癌患者，其CD4+CD25+Treg细胞在全部CD4+T细胞中所占的比例升高(Curieletal.，2004；Wooetal.，2001)。我们的研究进一步证明肿瘤病灶中存在抗原特异性CD4+Treg细胞，它们可以诱导抗原特异性和局部免疫耐受(Wangetal.，2004；Wangetal.，2005)。因此克服这些免疫抑制可能是成功开发更有效的肿瘤疫苗和药物的关键。一些研究者试图用CD25+抗体消除CD4+CD25+Treg细胞(Mahnkeetal.，2007；Morseetal.，2008；Powelletal.，2008；RechandVonderheide，2009)，另有研究者用环磷酰胺去除Treg细胞(Audiaetal.，2007；Ghiringhellietal.，2007)。然而，无论是CD25抗体还是环磷酰胺均不是特异针对Treg细胞，因为CD25不仅仅表达在CD4+CD25+Treg，还表达在活化的T细胞表面。