[发明专利]作为α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂的吡咯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及吡咯衍生物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、和它们的药学上可接受的盐，包括一种或多种该化合物的药物组合物，及它们作为烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基(α7nAChR)调节剂的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月13日提交的申请号为754/MUM/2013的印度临时专利申请的权益，其全部公开内容在此通过引用并入本文。

背景技术

主要通过神经递质乙酰胆碱(ACh)介导的胆碱能神经传递是通过中枢和自主神经系统的人体生理功能的主要调节剂。ACh作用于存在于所有的自主神经节、神经肌肉接头和中枢神经系统中的神经元的突触。两种不同类别的ACh目标受体，即毒蕈碱型(mAChR)和烟碱型(nAChR)，在大脑中已经确定，形成执行记忆和其他重要生理功能的受体的重要组分。

神经元烟碱ACh受体(NNR)属于一类配体门控离子通道(LGIC)，其包括以异五聚物(α4β2)或均五聚物(α7)构型排列的五个亚基(α2-α10，β2-β4)(DavidPaterson等,ProgressinNeurobiology,61(2000),75-111)。α4β2和α7nAChR构成在哺乳动物大脑中表达的主要的亚型。由于其在大脑、海马和大脑皮层的学习和记忆中心的大量表达，α7nAChR作为治疗靶点曾获得成功(F.Rubboli等,Neurochem.Int.,1994,25(1),69-71)。具体地，α7nAChR的特征在于高的钙离子渗透性，其负责神经递质的释放和随后的兴奋性和抑制性神经传递的调制(ManickavasagomAlkondon等,EuropeanJournalofPharmacology,393(2000),59-67；FedericoDajas-Bailador等,TRENDSinPharmacologicalSciences,2004,25(6),317-324)。另外，高钙离子流入也对通过改变基因表达的记忆的长时程增强有影响(RobertS.Bitner等,TheJournalofNeuroscience,2007,27(39),10578-10587；BruceE.McKay等,BiochemicalPharmacology,74(2007),1120-1133)。

最近的几项研究已经证实α7nAChR在如注意力、记忆和认知的神经过程中的作用(HuibertD.Mansvelder等,Psychopharmacology,(2006),184,292-305；WaiKitChan等,Neuropharmacology,52(2007),1641-1649；JaredW.Young等,EuropeanNeuropsychopharmacology,(2007),17,145-155)。与α7nAChR蛋白质CHRNA7相关的基因多态性已经涉及到精神分裂症、相关的神经生理感觉门控缺陷和导致的认知功能障碍的遗传传递(RobertFreedman等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；DebbyW.Tsuang等,AmericanJournalofMedicalGenetics(NeuropsychiatricGenetics,105,662-668(2001))。而且，在α7nAChR敲除和反义寡核苷酸治疗小鼠的临床前研究已经证明受损的注意力和有缺陷的认知凸显出α7nAChR在认知中的突出作用(PeterCurzon等,NeuroscienceLetters,410(2006),15-19；JaredW.Young等,Neuropsychopharmacology,(2004),29,891-900)。此外，在临床前啮齿动物模型中，α7nAChR的药理封锁损害记忆并同样损害其激活增强，从而暗示了α7nAChR为认知增强的目标(KenjiHashimoto等,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。