[发明专利]作为抗癌药物的GEM-二氟化C-糖苷化合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年1月14日提交的美国临时专利申请61/752,075的优先权，其说明书通过引用纳入本文。

背景技术

(a)领域

所揭示的主题总体上涉及新型化学化合物和方法。更具体地说，本发明提供含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素新型衍生物，其具有改善的构象和化学稳定性以及细胞毒性，本发明还提供此类化合物的合成和使用方法。优选的化合物可用于治疗异常细胞生长，例如癌症。

(b)相关现有技术

鬼臼毒素1是从两种植物，盾叶鬼臼(Podophyllumpeltatum，北美)和桃儿七(Podophyllumemodi，亚洲)的根分离的木酚素(lignan)。其通过抑制微管蛋白聚合而具备强烈的抗有丝分裂活性。其毒性太强而无法用于化疗，在结构修饰后可获得许多抗肿瘤化合物。其中出现了糖基化衍生物，其是一种通常毒性较低而水溶性更高的化合物。例如，依托泊苷2用于治疗小细胞肺癌、膀胱癌和睾丸癌、淋巴瘤、急性白血病和卡波西肉瘤。

鬼臼毒素的含氮衍生物，例如GL-3315、NPF6或TOP-537也显示出非常令人感兴趣的活性。

衍生自脱甲基表鬼臼毒素结构的这些分子，例如，化合物2、3和4，是拓扑异构酶II的抑制剂，该酶催化两条DNA链的基因巧合，然后对其进行改造。

用gem-二氟化糖苷取代胺官能团的鬼臼毒素的含氮化合物已在美国专利号8,236,935中见诸报道。这些化合物8和9具有显著的细胞毒性，糖苷部分的存在改善了这些化合物在水性介质中的溶解度，gem-二氟亚甲基不仅模拟氧原子，还防止糖苷部分从核心结构上水解，因此改善了这些分子的药理学活性。然而，该类分子以构象不稳定的端基异构混合物存在，可能会因开环过程导致降解，因此造成生物学活性丧失，还可能药代动力学特性不佳。

因此，本领域需要构象稳定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。

此外，本领域需要化学稳定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。

此外，本领域需要针对癌细胞的细胞毒性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。

本领域还需要合成含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物的新型合成方法和工艺。

综述

本发明描述了一类新型鬼臼毒素衍生物，其包含gem-二氟化和固定的糖苷环。除了构象和化学稳定性改善外，本发明的一类新型化合物还出乎意料地表现出针对几种癌细胞系的细胞毒性显著改善，特别是针对那些耐药细胞系。本发明还描述了合成这些化合物的新型合成方法和工艺，而这些化合物通过已公开的方法无法获得。此类化合物单用或与其它治疗，例如化疗联用可以用作治疗不同类型癌症的化疗剂。

按照一实施方式，本发明提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

式中：

R可以是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、苄基、乙酰基或苯甲酰基，

R¹和R²相同或不同，它们是氢原子或选自以下的羟基保护基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，或CR’R”型的缩醛(acetal)基团，其中R’和R”相同或不同，它们是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、芳基或烷基-芳基，

R³可以是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，

R⁴代表OR”’、NGR’GR”、N₃或邻苯二甲酰亚胺，其中R”’可以是氢原子或选自以下的羟基保护基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，GR’和GR”相同或不同，它们是氢原子或选自以下的基团：直链或支链烷基、苄基、苯甲酰基(benzyol)、乙酰基、烷氧基羰基,烯丙基氧基羰基或苄氧基羰基，