[发明专利]托吡酯的快速分散剂型

说明书

本发明提供一种托吡酯的掩味的快速分散剂型。托吡酯的蜡包衣颗粒包含于多孔结合基质中。即使颗粒未用聚合材料包衣，托吡酯在个体的口中分散后仍然保持其掩味形式。虽然具有高含量的蜡，但是所述剂型在唾液或水中于小于2min的时间内分散。其可以用于治疗对托吡酯或其衍生物治疗上应答的疾病或病症。

技术领域

本发明涉及一种托吡酯(topiramate)的掩味的快速分散(口分散)固体口服剂型。特别地，当置于个体的口中时，所述剂型在小于约15秒的时间段内分散，并且托吡酯保持其掩味。本发明还涉及所述剂型用于治疗对托吡酯治疗上应答的疾病、病症或疾病状况的使用方法。本发明还提供一种用于制备所述剂型的方法。

背景技术

包含托吡酯(TOP；2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；公开于EP 138441)的固体口服剂型是已知的(FDA Electronic Orange Book)。托吡酯是一种抗惊厥药，用于治疗癫痫中的部分发作或原发性全身性强直阵挛，用于Lennox-Gaustat综合征的辅助疗法和用于治疗偏头痛。其还用于治疗双相情感障碍，治疗边缘型人格障碍，用作抗精神病药的辅助药物，治疗创伤后应激障碍，治疗抗精神病药引起的体重增加，以及治疗相关领域认可的其他疾病状况。

托吡酯对热和水分敏感。托吡酯的降解容易通过物理外观的改变(即变色为棕色或黑色)以及形成硫酸根离子来检测，这可以通过标准技术来测量。解决这一问题的常规方案是通过施加包衣以保护药物，这减少外部环境与活性成分的接触，以及在施加包衣时使用挥发性有机溶剂。

TOP以诸如400mg/天(两个200mg剂量)的高水平剂量给药来治疗癫痫。这样较高的剂量通过在6周的时间段内的剂量提高来实现。然而，年幼和年长患者通常难以吞咽包含如此之高剂量的固体口服剂型，特别是由于已知剂型中包含的大量赋形剂。吞咽困难导致较差的患者依从性。解决这一问题的尝试使得开发口服液体和可注射制剂。然而，这样的剂型仍然存在稳定性、污染和不精确的剂量给药问题，并且目前为止美国仅批准了片剂或胶囊剂(包括撒布胶囊)。

考虑到每片要求的高剂量的TOP，难以配制具有适合于存储和操作的足够硬度和脆性的快速分散固体口服剂型。公开了解决这样的问题的尝试。

口分散剂型在口中的最少量唾液或水中分散或崩解。这样的剂型容易吞咽，能够精确地剂量给药并且治疗作用起效快。Fu et al.的U.S.7,749,533公开的剂型包含颗粒，其含有药物、多孔塑性物质、水渗透增强剂、粘合剂和药物。颗粒必须进行压制以产生剂型。Gregory et al.的U.S.4,371,516和U.S.5,738,875公开了冷冻干燥剂型。Wehling et al.的U.S.5,178,878公开了软压制口分散剂型。不溶性微粒的泡腾剂型和快速释放包衣描述于U.S.5,578,322和5,607,697。冷冻干燥泡沫和液体描述于U.S.4,642,903和U.S.5,631,023。熔纺剂型描述于U.S.4,855,326、5,380,473和5,518,730。U.S.20070218129公开了速释可分散和口分散固体药物组合物，其具有分散入水时大小小于710μm的颗粒的形式，其中所述制剂通过湿法制粒来制备，但是崩解时间为53-60秒。U.S.6,471,992、U.S.2012-0207929和U.S.2003-0133975公开了三维打印的快速分散剂型。

托吡酯已知为具有非常苦的味道，这对于口分散剂型是不利的。任何此类固体形式的主要要求是其必须可口以减少患者忽视服用药物的风险。当活性成分的味道非常难以接受并且有些不稳定时，难以制备这样的固体形式，并且还表现出良好的稳定性和生物利用度。