[发明专利]微晶二酮哌嗪组合物以及方法

权利要求书

1.一种结晶二酮哌嗪组合物，其包含多种微晶颗粒，所述颗粒的尺寸均匀，具有中空的球形结构并且包括外壳，所述外壳包含不自组装的二酮哌嗪的晶粒，其中所述颗粒的体积中值几何直径小于5μm。

2.根据权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中高达92％的所述微晶颗粒的体积中值几何直径≤5.8μm。

3.根据权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述微晶颗粒还包含一种或更多种活性成分。

4.根据权利要求3所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述一种或更多种活性成分是肽、蛋白质、核酸分子或小有机分子。

5.根据权利要求4所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述肽是内分泌激素。

6.根据权利要求5所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述内分泌激素是胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节素、肽YY或瘦蛋白。

7.根据权利要求1所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述二酮哌嗪是式3,6-二(N-X-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自富马酰基、琥珀酰基、马来酰基、丙二酰基和戊二酰基或其盐。

8.根据权利要求7所述的结晶二酮哌嗪组合物，其中所述二酮哌嗪是3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪。

9.一种制备适合作为干粉用于肺部给药的微晶二酮哌嗪颗粒的方法，所述颗粒的尺寸均匀，具有中空的球形结构并且包括外壳，所述外壳包含不自组装的二酮哌嗪的晶粒，所述方法包括：

a)形成在0.05μm至10μm范围的粒径中具有双峰分布的悬液中的二酮哌嗪颗粒；

b)使用喷雾干燥器在空气或气体流下雾化所述悬液，以及

c)通过喷雾干燥将颗粒再成型为干粉，所述干粉包含具有中空的球体的微晶二酮哌嗪颗粒。

10.根据权利要求9所述的方法，其中粒径的双峰分布中颗粒的第一峰平均为0.2μm至2.4μm，颗粒的第二峰的平均尺寸为2.1μm至2.4μm。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述二酮哌嗪为式3,6-二(N-X-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪的二酮哌嗪，其中X选自富马酰基、琥珀酰基、马来酰基、丙二酰基和戊二酰基。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述二酮哌嗪是3,6-二(N-富马酰基-4-氨基丁基)-2,5-二酮哌嗪。

13.根据权利要求9所述的方法，其还包括将包含一种或更多种活性剂的溶液加入步骤a)所述悬液的步骤。

14.根据权利要求9所述的方法，其还包括将表面活性剂加入所述溶液或悬液的步骤。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或更多种活性剂是肽、蛋白质、核酸分子或小有机分子。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述肽是内分泌激素。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述内分泌激素是胰岛素、甲状旁腺激素、降钙素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽1、胃泌酸调节素、肽YY或瘦蛋白。

19.根据权利要求9或11所述的方法，其中所述二酮哌嗪是二酮哌嗪的二钠盐、镁盐、锂盐、钙盐或钾盐。