[发明专利]微晶二酮哌嗪组合物以及方法

说明书

本发明公开了一种通过改进方法制备的DKP微晶，所述DKP微晶不会不可逆地自组装成微粒。所述微晶可通过雾化分散并通过喷雾干燥重新形成为具有球壳形态的颗粒。可通过对含有待整合到微晶二酮哌嗪颗粒中的组分的溶液进行喷雾干燥来将活性剂和赋形剂整合到所述颗粒中。特别地，所述微晶颗粒组合物适用于一种或多种肽、蛋白质、核酸和/或有机小分子的肺部药物递送。

技术领域

本文公开了微晶二酮哌嗪(DKP)颗粒、组合物、制备所述颗粒的方法以及使用所述颗粒的方法。特别地，所述颗粒可用作疾病或病症(例如内分泌起源的，包括糖尿病和肥胖症)的治疗中药物或活性剂的递送系统。

背景技术

多年来药物的递送已成为一个重要的问题，特别是当待递送的化合物通过口服给药至受试者时，其在到达目标位置之前在胃肠道中所遇到的条件下是不稳定的。例如，在许多情况下优选口服给药，特别是从易于给药、患者依从性和降低的成本方面来考虑。但是，口服给药时，许多化合物不起作用或者表现出低或多变的效力。这可能是因为药物在消化道的条件下不稳定或者因为它们未被有效吸收。

由于与口服药物递送有关的这些问题，研究了至肺部的药物递送。例如通常递送到肺部的药物被设计为对肺部组织起作用，例如血管扩张剂、表面活性剂、化疗剂、或流感或其它呼吸系统疾病的疫苗。其它药物(包括核苷酸药物)已经被递送到肺部，因为肺部代表特别适合治疗的组织，例如囊肿性纤维化的基因治疗，其中将表达有缺陷的腺苷脱氨酶的逆转录病毒载体给药至肺部。

也可以将具有全身效应的试剂药物递送到肺部。将全身性试剂递送到肺部的好处包括大的表面积和易于通过肺部粘膜表面摄取。肺部药物递送系统存在许多困难，例如推进剂的使用，并且诸如蛋白质和肽的生物试剂的雾化可导致待递送试剂的变性和过度损耗。与肺部药物递送所有这些形式相关的另一个问题是：由于使药物通过所有的天然屏障(诸如沿气管的纤毛)和试图以均匀的体积和重量进行给药的问题，所以难以将药物递送到肺部。

因此，肺部药物递送具有改进的空间。

发明概述

本公开提供了改进的微晶颗粒、组合物、制备颗粒的方法、以及使药物向肺部的递送得到改善以治疗受试者的疾病和病症的方法。本文所公开的实施方案通过提供包含微晶二酮哌嗪颗粒的结晶二酮哌嗪组合物而实现改进的递送，所述微晶二酮哌嗪颗粒具有高的药物吸附能力，从而生成具有高药物含量的一种或多种活性剂的粉末。用本发明微晶颗粒制备的粉末可以以较小的粉末剂量递送增加的药物含量。粉末可通过多种方法制备，包括根据起始物料利用无表面活性剂的溶液或含表面活性剂的溶液的方法。

本文所公开的某些实施方案可包括含多种基本上均匀的微晶颗粒的粉末，其中所述颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳可以是多孔的，并且包括不自组装的二酮哌嗪的晶粒(crystallite)。

本文所公开的某些实施方案包括含多种基本上均匀的微晶颗粒的粉末，其中所述颗粒具有基本上中空的球形结构并且包括外壳，该外壳可以是多孔的，并且包括不自组装的二酮哌嗪的晶粒，并且所述颗粒的体积中值几何直径(volumetric median geometricdiameter)小于5μm。

在本文的一个具体实施方案中，高达约92％的微晶颗粒的体积中值几何直径≤5.8μm。在一个实施方案中，颗粒的外壳由联锁的(interlocking)二酮哌嗪晶体构成，它们的表面吸附有一种或多种药物。在一些实施方案中，所述颗粒可将药物包埋在其内部空隙体积中和/或将药物吸附到晶粒表面以及将药物包埋在球体的内部空隙体积中的组合。