[发明专利]{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸的晶形

说明书

本发明涉及{[1‑氰基‑5‑(4‑氯苯氧基)‑4‑羟基‑异喹啉‑3‑羰基]‑氨基}‑乙酸(化合物A)的晶形，化合物A晶形的制备方法，含有所述晶形的药物组合物以及该组合物的使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求根据美国法典35U.S.C.§119(e)于2013年1月24日提交的申请号61/756361的美国临时申请的权益，其全部内容通过引用的方式并入本文。

背景技术

领域

本发明涉及{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物A)的晶形，化合物A晶形的制备方法，含有所述晶形的药物组合物以及该组合物的使用方法。

现有技术状态

{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(下文中称为化合物A)是低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的强效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂有利于提高HIF的稳定性和/或活性，且有利于治疗和预防与HIF有关的紊乱，包括贫血、缺血和低氧。美国专利号7928120描述了包括化合物A的化合物家族，包括其结构、合成和使用方法，其全部内容通过引用的方式并入本文。

一种化合物可以以一种或多种晶体的形式存在。一种药物物质的各种晶形可以具有不同的化学和物理性质，包括熔点、化学反应性、溶解度、溶解速率、光学和机械性能、蒸汽压、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性以及相容性。这些性质对加工和/或制造作为药物产品的化合物的能力有直接影响。晶形也可以显示出不同的稳定性和生物利用度。药物研发期间，常基于转化为另一种晶形的最小潜能和其较高的化学稳定性来选择药物产品最稳定的晶形。为了确保药物产品的质量、安全性和功效，选择稳定的、可再生产制备的且具有有利物化性质的晶形很重要。因此，本文提供的是化合物A的晶形，其可被制造为药物产品，且可用于治疗和预防与HIF有关的紊乱，包括涉及贫血、缺血和低氧的病症。

发明内容

本发明涉及化合物A的晶形和晶形的制备方法。

本发明的一个方面涉及具有以下结构的{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物A)的晶形：

在一个实施方案中，提供了{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物A)的晶形1。在一个实施方案中，化合物A形式1的特征在于如使用Cu-Kα照射的衍射图中所确定的，具有包含选自7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1和22.2°2θ±0.2°2θ的至少一个峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。在一个实施方案中，形式1的特征在于具有在18.3±0.2°2θ处有峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，形式1的衍射图还在11.2±0.2°2θ处有峰。在另一个实施方案中，形式1的衍射图还在7.7、13.8、21.1和22.2°2θ±0.2°2θ处有峰。在另一个实施方案中，化合物A形式1的衍射图大体上如图1中所示。

在一个实施方案中，化合物A形式1的特征在于在约251℃处有吸热峰(endotherm)的差示扫描量热(DSC)曲线。在另一个实施方案中，形式1的DSC曲线还在约210℃处有放热峰。在另一个实施方案中，化合物A形式1的DSC曲线大体上如图2中所示。