[发明专利]用于扩增干细胞的组合物和方法

说明书

本申请涉及通过使用增强干细胞生长和增殖的多肽来扩增干细胞群的方法。本申请还涉及新型的同源异型盒蛋白的突变体(例如，HOXA9和HOXB4突变蛋白)及其在扩增某些干细胞群上的用途。本申请还提供了用于治疗需要移植干细胞的对象的方法。

相关申请的交叉引用

本发明要求2013年1月30日提交的美国临时专利申请号61/758,541的优先权，其整个内容通过引用并入本发明。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的基金号CA118085和CA098210的政府支持下完成的。美国政府具有本发明的某些权利。

发明领域

本申请涉及通过使用增强干细胞生长和增殖的、并且在扩增过程中维持细胞的干性的多肽来扩增干细胞群的方法。本申请还涉及新型的同源异型盒蛋白突变体(例如，HOXA9和HOXB4突变蛋白)及其在扩增某些干细胞群上的用途。本申请还提供了用于治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述疾病或病症需要以干细胞为基础的治疗。

发明背景

干细胞发育成几种不同的细胞类型。首先，干细胞分为两类：胚胎的和成体的。在发育中的胚胎中，干细胞分化成特化的胚胎组织。在成体生物体中，干细胞和祖细胞作为该机体的修复系统发挥作用，补充特化的细胞，并且还保持再生性的器官(例如血液、皮肤或肠组织)的正常周转。成体干细胞可以分化进入多种通路。间充质干细胞是产生多种细胞类型(包括骨的细胞(骨细胞)、软骨的细胞(软骨细胞)、脂肪细胞(脂细胞)和结缔组织(即，肌腱))的成体干细胞。神经干细胞是脑中的成体干细胞，其产生三种主要的细胞类型：神经元、星形胶质细胞和寡突胶质细胞。上皮干细胞是沿着消化道存在于深隐窝中的成体干细胞。皮肤干细胞是存在于表皮的基底层和毛囊底部中的成体干细胞。

造血干细胞(HSC)是多能的、非对称性自我更新的细胞，其通过连续多轮的分化产生所有成熟的血细胞。具体地，在经重组型人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)处理后，已经在胚胎骨髓、胚胎肝脏、脐带血(UCB)、成体骨髓和外周血中鉴定出了HSC，所述HSC能够分化成三种细胞系，包括红系骨髓(myeloerythroid)(即，红血细胞、粒细胞、单核细胞)、巨核细胞(即，血小板)和淋巴细胞(即，T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)。在临床移植操作中使用这些HSC来治疗多种疾病，包括恶性的和非恶性的病症。目前，HSC的移植被用于治疗血液系统疾病，例如白血病和骨髓衰竭。通过HSC的扩增可以允许使用有限数量的样品(例如，脐带血)或较低总数的HSC(例如，较少的HSC移动剂)，这将改善移植预后并且有助于满足对干细胞移植的需求。然而，对HSC几乎不能扩增，这很大程度上限制了目前对HSC移植的应用，因此缺少用于治疗患者的HSC。

已经集中地研究了支配自我更新过程的信号，以通过瞬时增强增殖途径或阻断分化信号来促进HSC的扩增，这些会是非常理想的增加用于移植的HSC数量的方式。人体研究揭示，成体HSC可以在经历重复多轮的不对称性自我更新的同时，维持干细胞库，但是几乎很少扩增或没有扩增。与此相反，胚胎的和新生儿的干细胞可在培养物中维持2-3个月，并伴有HSC数量的绝对升高。参见Ando,K.et al.,Blood.2006；107(8):3371-3377；和Dahlberg,A.et al.,Blood.2011；117(23):6083-6090。