[发明专利]2型糖尿病治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及针对因Cdkal1基因变异导致胰岛素分泌能力降低的2型糖尿病患者的治疗剂。

背景技术

2型糖尿病是中年以后最普遍的生活习惯病之一，在包括日本在内的多个国家其发病率不断上升。认为多数2型糖尿病患者是在遗传性主要原因的基础上叠加了环境因素(肥胖、运动不足、多脂肪饮食生活)而发病。因此，事前诊断糖尿病相关遗传因子，提醒判断为患糖尿病的可能性高的人在发病前在饮食和运动方面多留意，由此能够防止糖尿病的发病于未然。

近年来，通过对基因组整体的相关分析，能够检测出被称为单碱基多态性(SNP)的、在序列确定了的基因组中被高频率检测出的遗传性变异。对于2型糖尿病，已经报道了几个SNPs(专利文献1～2、及非专利文献1～4)。已知存在于Cdkal1(Cdk5regulatorsubunitassociatedprotein1-like1，Cdk5调节亚基相关蛋白1类似物1)基因内的特异性SNP变异，作为增高2型糖尿病发病风险的基因变异，与胰岛素的分泌降低以及2型糖尿病的发病显著相关(非专利文献5～8)。

对于欧美人的2型糖尿病，肥胖显著，并且由于发生了胰岛素抗性，胰岛素难以起效，与此相对，对于以日本人为代表的亚洲人的2型糖尿病，肥胖的程度轻，并且胰脏β细胞的胰岛素的分泌能力本身减少。由此可见，人种不同，2型糖尿病的发病机制不同。不分人种，Cdkal1基因的SNPs均与2型糖尿病相关。但是，在人种间比较Cdkal1基因的SNPs中具有危险等位基因(riskAllele)的比例的结果为，与欧洲人种相比，亚洲人种具有更多的危险等位基因(非专利文献9～10)。因此，提示Cdkal1基因的变异可能与日本人型糖尿病的发病相关。

对于胰岛素而言，在胰脏β细胞内首先作为前胰岛素原被合成。前胰岛素原由信号肽、B链、C-肽、及A链构成。该前胰岛素原通过两处二硫键被折叠，切断信号肽后的部分为胰岛素原。进而，从胰岛素原切断C-肽部分，剩下的部分为胰岛素。存在于该C-肽与A链的切断部位的残基为赖氨酸残基。

已报道了Cdkal1特异性识别与赖氨酸密码子AAA及AAG对应的tRNA、即tRNA^Lys(UUU)，使反密码子附近的第37位腺嘌呤硫代甲基化，并且报道了由Cdkal1引起的tRNA^Lys(UUU)的硫代甲基化防止了AAA与AAG密码子的错译(非专利文献11)。因此在Cdkal1缺失的胰脏β细胞中，由于胰岛素原的赖氨酸残基的错译，产生了无法加工的异常胰岛素。由以上可知，由tRNA^Lys(UUU)的修饰异常导致的胰岛素的合成异常促进了2型糖尿病发病风险的增大。

目前市售的磺酰脲类抗糖尿病药直接作用于胰脏β细胞上的钾通道，强制性地使β细胞分泌胰岛素。但在空腹时给药的情况下，存在引起低血糖的风险，而且已知长期给药时效果逐渐降低的继发性失效现象(非专利文献12～13)。GLP1激动性抗糖尿病药作用于存在于胰脏β细胞的表面上的受体，间接促进胰岛素分泌，但长期给药的效果及安全性尚不确定，而且药价高，患者的负担大。以双胍类等为代表的抗糖尿病药主要通过辅助胰岛素的血糖抑制作用来改善糖尿病的症状，并不能从根本上改善胰脏β细胞的胰岛素的分泌机能(非专利文献14)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2006-115811号公报

专利文献2：日本特开2009-219458号公报

非专利文献

非专利文献1：SteinthorsdottirV.,etal.VariantinCDKAL1influencesinsulinresponseandriskoftype2diabetes.Nat.Genet.2007,39(6),p770-775.

非专利文献2：SaxenaR.,etal.Genome-wideassociationanalysisidentifieslocifortype2diabetesandtriglyceridelevels.Science.2007,316(5829),p1331-1336.

非专利文献3：ScottL.J.,etal.Agenome-wideassociationstudyoftype2diabetesinFinnsdetectsmultiplesusceptibilityvariants.Science.2007,316(5829),p1341-1345.