[发明专利]制备2‑((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯基氧基)丁酸的方法

说明书

本申请请求保护于2013年2月28日提交的美国临时申请号61/770,601的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本公开涉及制备脂肪酸衍生物的方法。特别地，本公开涉及制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的方法

背景技术

多不饱和脂肪酸(PUFA)，例如EPA和DHA，对影响正常健康和慢性疾病的多种不同生理过程具有作用，这些生理过程例如血脂水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育及视觉功能的调控。一些多不饱和脂肪酸衍生物也已显示出具有有益的生物学性质。

本公开提供了制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的新方法。这个化合物和其他类似化合物以及它们的合成公开于WO 2010/128401中，其概括性地描述了，脂肪醇可由天然存在的脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA))的羧酸酯通过还原剂(如氢化铝锂(LAH)或二异丁基氢化铝(DIBAL-H))的还原作用直接制备。根据WO 2010/128401，该酸(3)是通过合成制备的，其中脂肪醇(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)被2-溴丁酸叔丁酯取代，且在随后的步骤中，该叔丁基被除去，得到所需的2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)。

上述方法具有多个缺点。它需要大量的试剂，无论是溶剂还是起始材料。并且由例如鱼油制备的起始脂肪酸酯，尤其是高纯化的EPA酯，是相当昂贵的。即使是被优化，上述由EPA乙酯(1)合成2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)提供了小于25％的总产率，其由5kg的EPA乙酯(纯度≥97％)起始。因此，从商业角度来看，增加总产率以及降低所产生废物的量显然是非常有利的。另一个重要因素是，当该合成被放大时，实现最终产物所需的纯度性质。由于大多数有机反应均产生副产物，因此希望得到能很容易地进行纯化的产物。

本文提供的方法相比于WO 2010/128401中公开的方法减少试剂和溶剂的量并产生较少的废物。此外，本方法以较高的总产率和提高的纯度性质生产2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)。

应理解，正如所声称的，无论是上述概述还是以下详述都仅是示例性和说明性的，且并不限定本公开。

发明详述

本公开的特别方面将在下文中更为详细地进行说明。本申请所使用且本文所阐述的术语和定义旨在表示本公开中的意义。

除非本文另有指明，单数形式的“一”、“一种(个)”及“该/此”包括复数的含义。

术语“近似”和“(大)约”表示与所提及的数字或数值几乎相同。通常理解的是，本文所使用的“近似”和“(大)约”包括指定量、频率或数值的±10％。

本公开涉及由式(I)的EPA衍生物制备2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)的方法，其包括以下步骤：

a)将式(I)的EPA衍生物：

其中-C(＝O)X代表羧酸或羧酸酯，

通过还原剂的还原作用，还原成其对应的醇(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2)

b)将该醇(2)从步骤a)中分离；

c)将步骤b)中分离的醇(2)与2-溴丁酸反应，形成2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)

d)将2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)从步骤c)中分离；和

e)任选地纯化2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸(3)。