[发明专利]纳米粒子递送组合物

说明书

技术领域

本发明涉及可用于递送药剂至中枢神经系统(CNS)的物质和组合物，尤其是生物活性剂跨血脑屏障(BBB)的递送。本文所公开的物质、组合物和方法用于治疗性和/或预防性治疗CNS病症，用于成像、靶向、修复和研究生物活性剂与CNS细胞的相互作用。

发明背景

制药工业的主要挑战之一是药物递送至中枢神经系统(CNS)。由于通过微血管内皮细胞和星形胶质细胞形成的血脑屏障的保护功能，超过95％的潜在有用的药物被阻止进入CNS。该屏障的要素是阻止分子扩散进脑中的内皮细胞之间的连续紧密连接，以及主动地将外源性物质泵出脑外的ABC-转运蛋白(1,2)。因此，许多药物和较大的生物分子，包括对CNS疾病的治疗具有巨大潜力的细胞因子和基因，被内皮细胞屏障排除在外(3-6)。

已作出相当多的努力以找到一种克服血脑屏障的方法，包括使用纳米粒子作为载体(7)。生物学关注的从1nm至500nm范围内的纳米和微米粒子已由诸如聚合物、脂质和金属(包括金)的材料制成。金纳米粒子具有容易生产和化学稳定的优势，并且它们最近已用于供诊断和治疗用的纳米医学中(8)。金核是惰性的，但它确实会与生物材料相互作用并可具有生物效应。为解决这个问题，已研究了影响纳米粒子的特定行为的多种尺寸和表面改性(9-11)。向细胞中的转运是可根据尺寸和表面涂层而明显变化的性质(12)。小尺寸的金纳米粒子(>30nm)能够经由胞吞途径进入细胞(13,14)，尽管并未确切知道转运的机制。据认为金纳米粒子并不进入细胞核(15)，除非细胞凋亡。相比之下，它们通常在囊泡被捕获(16-19)，其通常对靶向药物/基因递送至细胞和组织造成问题。

因此，关注于CNS和血脑屏障，仍存在对CNS基于纳米粒子的分子递送尚未满足的需求，尤其是表现出一种或多种以下特征的递送：

1.对脑内皮细胞的选择性

2.完整穿过脑内皮细胞的能力

3.在CNS内被靶细胞摄取。

本发明解决这些和其它需要。

发明概述

广义地，本发明涉及用于将生物活性剂或成像剂靶向至中枢神经系统的纳米粒子递送系统。本发明人已发现如本文所定义的纳米粒子穿过内皮细胞并进入星形胶质细胞。此外，该纳米粒子表现出对人脑内皮细胞一定的选择性，例如对比非脑内皮细胞。生物活性剂可偶联到纳米粒子，例如通过经由连接基的共价结合；或可逆地结合到纳米粒子，例如通过稳定但可逆地结合到纳米粒子冠。然后将药剂作为“货物”通过纳米粒子跨血脑屏障递送至中枢神经系统的细胞，例如用于治疗性治疗中枢神经系统(CNS)的病症或用于使CNS成像。

因此，在第一方面，本发明提用于将至少一种药剂递送至哺乳动物受试者的中枢神经系统(CNS)的方法中的纳米粒子组合物，所述组合物包含：

(a)纳米粒子，其包含：

(i)含有金属和/或半导体的核；

(ii)含有共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体包含碳水化合物、胰岛素和/或谷胱甘肽；和

(b)待递送至CNS的至少一种药剂。

在一些情况下，根据本发明，该组合物用于治疗受试者的CNS病症的方法。

在根据本发明的一些情况下，该组合物用于使受试者的CNS成像的诊断或预后方法。所述方法可以是在受试者身体上实施的方法(体内)。

在第二方面，本发明提供递送至少一种药剂至哺乳动物受试者的中枢神经系统(CNS)的方法，所述方法包括对受试者施用组合物，所述组合物包含：

(a)纳米粒子，其包含：

(i)含有金属和/或半导体的核；

(ii)含有共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体包含碳水化合物、胰岛素和/或谷胱甘肽；和

(b)待递送至CNS的至少一种药剂。

在根据本发明该方面的一些情况下，该方法为治疗受试者的CNS病症的方法。

在根据本发明该方面的一些情况下，该方法为使受试者的CNS成像的诊断或预后方法。所述方法可以是在受试者身体上实施的方法(体内)。

在第三方面，本发明提供组合物在制备待递送至哺乳动物受试者的中枢神经系统(CNS)的药物中的用途，所述组合物包含：

(a)纳米粒子，其包含：

(i)含有金属和/或半导体的核；

(ii)含有共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体包含碳水化合物、胰岛素和/或谷胱甘肽；和

(b)待递送至CNS的至少一种药剂。