[发明专利]双环取代的嘧啶类PDE‑5抑制剂的前药

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及双环取代的嘧啶类PDE-5抑制剂的前药、其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体，这些前药化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用。特别是涉及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍以及下尿路症状疾病的药物中的应用。

2、背景技术

cGMP(鸟苷-3’,5’-环磷酸，环磷酸鸟苷)是一种环状核苷酸，存在于动植物细胞中，是一种细胞内的第二信使，参与广泛的细胞反应，它能够被PDE-5(磷酸二酯酶-5)水解，当PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就会升高，从而产生多种生理效应，比如血管平滑肌舒张等。因此，PDE-5抑制剂可以用于cGMP信号传导功能紊乱引起的疾病，包括高血压、心力衰竭、肺动脉高压、勃起功能障碍、前列腺增生以及女性性功能障碍等多种疾病。

勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是成年男子最常见的性功能障碍，指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性ED和混合性ED。ED虽不致命，但会严重影响夫妻之间的生活质量下降，影响夫妻感情。

ED的治疗方法很多，主要包含三个方面：外周药物治疗、中枢药物治疗以及基因治疗。外周药物治疗主要是指PDE-5抑制剂(比如：西地那非)的应用，还包括了罂粟碱、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂、Rho激酶激动剂和局部前列地尔的应用。中枢药物治疗是指使用多巴胺受体激动剂、α肾上腺素能受体拮抗剂、5-羟色胺(5-HT)受体激动剂、催产素及催产素受体激动剂等药物的治疗。基因治疗是依据离子通道是海绵体平滑肌张力调节的重要物质基础，通过向海绵体内注射表达hSlo基因的质粒载体hMaxi-K(pVAX-hSLO)，该质粒在海绵体平滑肌中表达，产生更多的钾离子通道，从而使海绵体舒张。

目前治疗ED的方法很多，以西地那非(万艾可)为代表的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是治疗ED的一线用药，也是最受患者青睐的治疗方法。目前已经上市的PDE-5抑制剂包括西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、他达拉非(Tadalafil)、乌地那非(Udenafil)以及阿伐那非(Avanafil)等。这些药物口服吸收，服用简便，起效迅速，疗效确切。其中，西地那非和他达拉非分别为辉瑞和礼来公司的重要盈利产品，可见这类药物市场巨大。

田边制药株式会社申请的专利申请WO200119802(公开日2001.03.22)中公开的化合物结构如下：

从流行病学角度出发，很多老年男性患者在患有ED的同时，还有可能伴随其它的泌尿生殖系统疾病，比如良性前列腺增生症(BPH)、膀胱过度活化(OAB)等下尿路症状(LUTS)，这些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦，严重的影响着他们的生活。通过病理学分析，ED与LUTS具有相同的发病机制，都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关，因此，通过使用PDE-5抑制剂，完全有可能治疗具有相同发病机制的LUTS，他达拉非已经在FDA上市了良性前列腺增生症这个适应症。

随着PDE-5抑制剂的临床应用，一些潜在的安全性问题也逐渐浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在对PDE-5有抑制作用的同时，对于PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影响视网膜的功能，因此这两个药物会对人的视觉造成影响，尤以西地那非的报道居多，所以此两个药物对于PDE-5的选择性不好。他达拉非对PDE-6有很好的选择性，但它对PDE-11有一定的抑制作用，虽然PDE-11的临床药理作用未知，但仍存在潜在的风险，有文献报道他达拉非可以引起腰痛，这与PDE-11是否有相关性仍需考证。另外，伐地那非生物利用度低，需要增加给药剂量，不利于患者长期用药。他达拉非的半衰期过长，人体内半衰期约为16小时，这很容易使患者在服用其它药物的同时产生药物相互作用，比如硝酸酯类药物与他达拉非合用，会使患者的血压降低过多，进而导致生命危险。