[发明专利]坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及坎格列净一水合物及其晶型，以及所述晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

坎格列净是一种钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由强生旗下杨森制药公司研发，其于2013年3月获美国FDA批准上市，商品名为INVOKANA。该药获准用于治疗成人2型糖尿病，不适用于I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。剂型为胶囊状膜包衣片，有100mg和300mg两种规格，100mg片为黄色，300mg片为白色，有效成分为卡格列净半水合物。

坎格列净的化学名称为：(1S)-1，5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；英文名为Canagliflozin；分子式为C₂₄H₂₅FO₅S；分子量为444.52；化学结构式如下所示：

专利文献WO2005/012326A1和US7943788B2公开了坎格列净及其制备方法。

专利文献WO2008/069327A1和US7943582B2公开了一种结晶型坎格列净半水合物及其制备方法，并用XRPD及FTIR对其进行了表征。为了方便，本申请中称其为“坎格列净半水合物晶型hH1”。

专利文献CN201310496416.2公开了坎格列净的一种半水合物晶体形式及其制备方法，并用XRPD、IR、DSC及TGA对晶型进行了表征，为了方便，本申请中称其为“坎格列净半水合物晶型hH2”。

专利文献WO2009/035969A1公开了坎格列净的一种晶体形式及其制备方法，并用XRPD对晶型进行了表征，为了方便，本申请中称其为“坎格列净晶型A”。

专利文献CN201310556655.2公开了坎格列净晶型B及其制备方法，并用XRPD及DSC对晶型B进行了表征。

专利文献CN201310617597.X公开了坎格列净的晶型C和晶型D及其制备方法，并用XRPD、DSC及TGA对晶型C、用XRPD对晶型D进行了表征。

专利文献WO2011/142478A1公开了含坎格列净半水合物晶型hH1的片剂，WO2012/006298A2公开了含坎格列净半水合物的双层片剂及其制备方法。

本发明人对上述文献公开的坎格列净及其晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，坎格列净半水合物晶型hH1和晶型hH2进行了重复试验及性质检测，结果显示：已知的坎格列净及其晶型A的稳定性不好，在水中稳定性竞争实验中不能维持其原有的结晶形态，均会发生晶型转变；已知的坎格列净晶型B、晶型C及晶型D的晶型稳定性差、重复较困难；已知的坎格列净半水合物晶型hH1的稳定性较差，在水中稳定性竞争实验中不能维持其原有的结晶形态，均会发生晶型转变；已知的坎格列净半水合物晶型hH2的晶型稳定性差、重复较困难。上述性质使得其药物制剂存在活性物质含量不稳定、生产重现性差、贮存过程中杂质增加、药效下降等问题。此外，已知的坎格列净为无定型物，本领域技术人员公知无定型物的稳定性差、易吸湿，不适合固体制剂应用。

为了满足药物制剂对于活性物质形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发药物活性成分坎格列净的新晶型。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供改进稳定性和制剂可加工性的坎格列净一水合物及其晶型。同时，本发明还涉及所述坎格列净一水合物及其晶型的制备方法，以及其药物组合物和用途。

根据本发明的目的，本发明提供坎格列净一水合物(在本发明中简称为“一水合物”)，其结构式如下所示：

所述一水合物核磁共振氢谱数据数据如下：

¹H-NMR(CD₃OD)：2.32(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.71(d，1H，J＝11.9Hz)，3.90(d，1H，J＝11.9Hz)，4.13(d，1H，J＝9.3Hz)，4.17(s，2H)，4.9(s，4H，)，6.70(d，1H，J＝3.7Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.52-7.60(m，2H)。

所述一水合物的热重分析(TGA)图谱显示：在100℃之前失重4.1％，约合每分子一水合物含一分子水。