[发明专利]包含多奈哌齐的非口服用药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含多奈哌齐作为有效成分的非口服用组合物及其制备方法，本发明的目的在于，通过将一直以口服或经皮给药的形式使用的多奈哌齐制备成包含生物可降解性生物相容性高分子聚合物及控释剂的微粒而提供一种缓释性非口服用药物组合物，使其在体内持续释放2～12周以上，用于获得减少对患者的给药频率，并且在血中长时间维持有效浓度的效果。

背景技术

近来，随着老年人口的增长，阿尔茨海默(Alzheimer)型痴呆症患者也增加，因此病人护理已经成为严重的社会问题，并且正迅速开发出抗痴呆药物(sntidementiadrugs)。盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)被广泛用作具有抑制乙酰胆碱酯酶的效果的阿尔茨海默病治疗剂。这些抗痴呆药物的大部分以片剂形态通过口服的方式进行给药。根据疾病或药物的特性，可以适当地选择药物而向患者给药。不仅可以以片剂、胶囊、糖浆或颗粒剂的形态进行给药，还可以使用注射给药、直肠给药及经皮给药等方式。但是给正处于发病状态下的痴呆患者口服抗痴呆药是一件困难的事情。

为了通过减少服药频率而改善患者的便利性及依从性以及长时间持续维持药物的浓度，缓释性注射剂被认为是非常有用的给药方法。然而，将抗痴呆药物长时间(例如，4周以上)施用于患者时，很难使药物在体内维持生物学活性的同时，并持续均匀地释放。因此，对于长时间具有稳定的药物释放性的抗痴呆药物的释放性注射剂的要求，正在持续增加。

目前，在市场上销售的盐酸多奈哌齐口服制剂的处方模式如下所述。通常的处方为，刚开始在睡前以5mg的用量进行给药，按照上述方式以一天一次的频率进行4～6周的给药，之后将用量增加至10mg，并以一天一次的频率进行给药。通过这种方式对初次患者进行治疗时，存在对于每天进行口服给药的服药依从性降低的缺点。因此需要开发出缓释性注射剂。然而，目前为止，没有将多奈哌齐作为缓释性注射剂而开发的案例。

作为用于治疗阿尔茨海默病的释放性制剂的案例有PengchengZhang等制备多奈哌齐的缓释性微粒，并对其进行评价的例子(PengchengZhang，LingliChen，WangwenGu，ZhenghongXu，YuGao，YapingLi，Invitroandinvivoevaluationofdonepezil-sustainedreleasemicroparticlesforthetreatmentofAlzheimer′sdisease，Biomaterials，28(2007)1882～1888)。他们利用丙交酯和乙交酯的共聚物来制备了包含多奈哌齐的微球，但是微球中的多奈哌齐的含量为13.2％左右，药物包封率仅为66％，因此存在药物损失多，以及为了适用于实际患者而需要的给药量非常多的问题。

对此，需要开发出一种作为多奈哌齐的缓释性非口服用制剂，该制剂不需要过多给药，并且长时间具有稳定的药物释放性，并且能够持续维持血中的有效浓度。

发明内容

要解决的技术问题

本发明是为了改善多奈哌齐的服药依从性而提出的。本发明的目的在于，提供一种缓释性非口服用制剂，所述制剂是通过将多奈哌齐和生物可降解性生物相容性高分子聚合物与控释剂一起制备成微球，从而具有长时间稳定的药物释放性。

技术方案

为了实现上述目，本发明提供一种多奈哌齐微球，所述微球为由包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐的生物可降解性生物相容性高分子聚合物形成的多奈哌齐微球，所述微球中的多奈哌齐含量为15重量％以上。

本发明的多奈哌齐微球可以进一步包含作为控释剂的多奈哌齐的难溶性盐，并且，作为控释剂使用的难溶性盐可以列举如昔萘酸盐(xinafoate)、萘二磺酸盐(napadisilate)或双羟萘酸盐(pamoate)。

本发明的多奈哌齐微球中，生物可降解性生物相容性高分子聚合物的固有粘度为0.5至1.9dL/g，例如，可以为聚乙丙交酯(poly(lactide-co-glycolide))、聚丙交酯(polylactide)、聚乙交酯、聚己内酯、明胶、透明质酸或它们的混合物，优选为聚乙交酯、聚丙交酯及聚乙交酯和聚丙交酯共聚物中的至少一种。尤其是聚乙交酯和聚丙交酯共聚物时，丙交酯和乙交酯的摩尔比优选为50:50至90:10，最优选为85:15。