[发明专利]疫苗组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年2月21日提交的美国临时专利申请第61/767,776号的优先 权，并将其结合于本文作为参考。

技术领域

本文披露内容涉及用于诱导免疫应答的溶瘤病毒。

背景技术

溶瘤病毒(OVs)特异性感染恶性细胞、在恶性细胞中复制并杀死恶性细胞，以 使得正常组织不被感染。若干种OV已达到了针对多种肿瘤治疗的临床评价的高级阶 段(RussellSJ.等人,(2012)NatBiotechnol30:658-670)。一旦获得批准，这样的病毒试 剂就能够替代标准癌症治疗或与其组合并提供减少的毒性和改善的治疗效力。

除了水疱性口腔炎病毒(VSV)之外(StojdlDF.等人,(2000)NatMed6:821-825； StojdlDF.等人,(2003)CancerCell4:263-275)，最近已经描述了显示出溶瘤细胞活性的 其他弹状病毒(BrunJ.等人,(2010)MolTher18:1440-1449；MahoneyDJ.等人,(2011) CancerCell20:443-456)。除了它们之外，非-VSV马拉巴病毒在体外显示出最广泛趋 癌性(oncotropism)(WO2009/016433)。对在正常细胞中具有改进的肿瘤选择性和毒 性减少的突变马拉巴病毒进行工程化改造。减毒株为含有G蛋白(Q242R)和M蛋白 (L123W)突变的双重突变体株。在体内，这种减毒株被称作MG1或马拉巴MG1， 证明了在小鼠中异种移植物和同基因肿瘤模型中的强抗肿瘤活性，其比减毒VSV、 VSVAM51具有更好的治疗效力(WO2011/070440)。

在过去数年间积累的数据已经揭示了溶瘤病毒的抗肿瘤活性不仅取决于其直接溶 瘤作用，而且还取决于其刺激抗肿瘤免疫力的能力(BridleBW.等人,(2010)MolTher 184:4269-4275)。这种免疫介导的肿瘤控制似乎在OV治疗的总体效力方面起到了决定 性作用。事实上，肿瘤特异性适应性免疫细胞能够追踪(patrol)该组织并破坏被OV 遗漏的肿瘤细胞。而且，其记忆间隔(memorycompartment)能够防止肿瘤复发。

已经开发了多种策略来改善OV-诱导的抗肿瘤免疫力(PolJ.等人,(2012)病毒 AdaptationandTreatment4:1-21)。一些小组已对表达免疫刺激的细胞因子的OV进行 了基因改造。表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的单纯疱疹病毒和牛痘 病毒已分别达到针对癌症治疗的III和MB期临床评价，而表达IFN-β的VSV刚刚进 入I期。

另一种策略被定义为溶瘤细胞疫苗，其由表达来自OV的肿瘤抗原组成(RussellSJ. 等人,(2012)NatBiotechnol30:658-670)。之前，已经证明了VSV也能够被用作癌症疫 苗载体(BridleBW.等人,(2010)MolTher184:4269-4275)。当应用于设置为用于治疗鼠 黑素瘤模型的异种免疫加强时，VSV-人多巴色素互变异构酶(hDCT)溶瘤疫苗不仅 诱导对于DCT的肿瘤特异性免疫力增加，而且还伴随抗病毒适应性免疫力下降。因此， 随着中期和长期存活的增加，治疗效力得到了明显改善(WO2010/105347)。尽管在 利用hDCT作为肿瘤相关抗原时显示VSV是有效的，但并不能预测什么样的抗原相关 的抗原在异种免疫加强设定中是有效的。

提供一种能够用于激活患者的免疫系统以杀死肿瘤细胞并且对正常组织具有减小 的毒性的疫苗载体是合乎需要的，例如通过针对肿瘤上的抗原相关的抗原激活抗体和/ 或淋巴细胞。如果这样的疫苗载体既显示出溶瘤细胞活性又显示出加强适应性细胞免 疫力，则是合乎需要的。

发明内容

下述总结意在向读者介绍本文中描述的一项或多项发明，而不是意在限定它们中 的任一项。

本文披露内容的目的在于消除或缓解之前的抗癌疫苗的至少一种缺点。