[发明专利]作为LRRK2抑制剂的芳基吡咯并吡啶衍生的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及作为LRRK2抑制剂并且因此在治疗中有用的芳基吡咯并吡啶衍生物并且涉及包括所述化合物的药物组合物。

发明背景

帕金森氏病是一种神经退行性疾病。它是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病并且影响超过1％的65岁以上的人口。帕金森氏病临床上由静止性震颤、运动迟缓以及肌僵直表征。病理上，该疾病由多巴胺能神经元的损失伴随随之发生的脑中多巴胺水平的降低来表征并且由蛋白质α-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的凝聚来表征。这些被叫做路易体的凝聚体由在丝氨酸-129处磷酸化的不溶性α-突触核蛋白和泛素构成。现行帕金森氏病治疗性干预策略目的在增加由脑中的多巴胺能神经元支配的区域中的多巴胺水平。左旋多巴是一种多巴胺前体，并且将其在治疗上用于增加多巴胺水平。卡比多巴是酶芳香族的-L-氨基酸脱羧酶(也称为DOPA脱羧酶)的一种抑制剂，并且通常将其与左旋多巴共给予，以增加到达脑中的临床相关区的左旋多巴的分数。给予单胺氧化酶B抑制剂，以通过阻断多巴胺的代谢来增加多巴胺的水平。作为一个替代方案，给予多巴胺激动剂，以刺激多巴胺能神经元，一种类似于通过增加多巴胺水平而获得的效果。尽管这些治疗为患者提供显著的症状性益处，但是它们也与不良副作用关联并且通常在长期治疗后变得无效。重要地，目前的治疗都没有解决潜在的且引起疾病的问题，即多巴胺能神经元的进行性损失或失活。

富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)是一种在催化磷酸化和GTP-GTD水解中涉及的2527氨基酸蛋白。人类LRKK2mRNA的NCBI参考序列是NM_198578.2。显示出LRRK2与帕金森氏病的发病机制之间的关系的证据是逐渐增加的。已经显示，LRRK2在丝氨酸-129处磷酸化α-突触核蛋白，并且如上所讨论，这一磷酸化形式构成路易体的重要部分[Biochem Biophys Res Comm.(生物化学与生物物理研究通讯)，387,149-152,2009]。另外地，已经显示LRRK2的功能结构域中的单核苷酸多态性引起常见性且散发性帕金森氏病。迄今为止,已经鉴定了至少6种致病性变体，即Gly2019Ser、Ile2020Thr、Arg1441Cys、Arg1441Gly、Arg1441His以及Tyr1699Cys[Parkinsonism Rel.Dis.，15,466-467,2009；Movement Dis.，25,2340-2345,2010；Neuron(神经元)，44,601-607,2004；以及Lancet(柳叶刀)，365, 412-415,2005]。重要地，与LRRK2突变关联的帕金森氏病的临床特征不能与在特发性帕金森氏病中表征的那些相区别。这强烈地表明一种常见的致病机制并且表明LRKK2活性在帕金森氏病进展中是一种限速因子[FEBS Journal(FEBS杂志)，276,6436-6444,2009]。

LRRK2相关的帕金森氏病的最常见致病形式发现于LRRK2蛋白的激酶结构域中的氨基酸取代Gly2019Ser的携带者中。Gly2019Ser帕金森氏病以一种常染色体显性方式遗传，从而表明LRRK2蛋白的一种功能获得性突变。为了支持这一观点，生物化学研究已经显示激酶结构域中氨基酸位置2019处的甘氨酸至丝氨酸取代以及氨基酸位置2020处的异亮氨酸至苏氨酸取代两者都导致LRRK2的激酶活性增加[Proc.Nat.Acad.Sci USA(美国科学院院刊)，102,16842-16847,2005]。这表明了帕金森氏病的常见形式的发病机制中涉及的过度活跃的LRRK2是诱因。因此，LRRK2(包括例如G2019S和I2020T突变)的抑制剂可以被用作常见帕金森氏病的疾病修饰治疗。

在细胞和动物研究中，已经在LRRK2蛋白中鉴定了若干磷酸化位点。最突出的，在人类LRRK2中正好位于富亮氨酸的重复结构域的氨基末端的两个保守残基(氨基酸位置910处的丝氨酸和氨基酸位置935处的丝氨酸)处的LRRK2的磷酸化介导结合至14-3-3蛋白。已经显示丝氨酸残基910和935处的磷酸化依赖于有活性的LRRK2构象并且另外，LRRK2激酶抑制剂可以抑制这两个位点处的磷酸化[Biochem J.(生物化学杂志)，430,405-13,2010；J.Neurochem.(神经化学杂志)，120:37-45,2012]。