[发明专利]新型苯胺醇抗菌剂

说明书

技术领域

本发明提供新型苯胺醇衍生物，它们用于治疗哺乳动物感染的用途，含有这些新型化合物的药物组合物和用于制备这些化合物的方法。

背景技术

持续需要用于治疗动物细菌感染的新型抗生素剂，特别是，需要新型药剂克服对现有抗生素提高的细菌耐药性。

氟苯尼考为广泛用于兽医医学的广谱苯胺醇(phenicol)抗生素。苯胺醇抗生素作为一类是细菌蛋白质生物合成的有效抑制剂。氟苯尼考针对许多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有广谱的活性，并且由于在鸟类、爬虫类、鱼、贝类和哺乳动物中存在敏感的病原体，可用于预防和治疗细菌感染。氟苯尼考的重要用途在于治疗牛的呼吸感染，例如由例如溶血曼海姆氏菌(Mannheimia haemolytica)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)和睡眠嗜血菌(Haemophilus somnus)引起的那些。有效治疗牛呼吸疾病(BRD)在降低全世界对于乳品和牛肉行业二者的经济损失的主导起因之一起到显著的作用。

近年来的报道表明正发展对氟苯尼考的细菌耐药性，并且在多个细菌属和种中已观察到，例如沙门氏菌属(Salmonella)(Bolton，L.F.等人，Clin.Microbiol.，1999，37，1348)、大肠杆菌(E.coli)(Keyes，K.等人，Antimicrob.Agents Chemother.，2000，44，421)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)(Cloeckaert，A.等人，Antimicrob.Agents Chemother.，2001，45，2381)以及在水产养殖业病原体美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Photobacterium damselae subsp.piscicida)(以前称为杀鱼巴斯德氏菌(Pasteurella piscicida))(Kim，E.等人，Microbiol.Immunol.，1996，40，665)中。鉴于氟苯尼考抗性的提高的威胁和抗性基因对细菌种和动物宿主明显的灵活性(Cloeckaert，A.等人，Antimicrob.Agents Chemother.，2000，44，2858)，重要的是需要保持或超越氟苯尼考活性的新型抗生素，其也克服氟苯尼考抗性的挑战。本发明的化合物代表这样的改进。

发明内容

本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐

其中R¹为

a)-H，

b)-C(O)-R³，

c)-C₁-C₆烷基，或者

d)-CN；

R²为

a)被1-3个卤素任选取代的-C₁-C₆烷基，或者

b)-C₃-C₆环丙基；

R³为-C_1-C₆烷基；

W为

或者

b)不存在；

X和Y各自独立地为卤素；

Z为

a)-C₁-C₂烷基-，

b)-C₃-C₄环烷基-，或者

c)不存在。

更具体地，本发明提供式I的化合物，其中X和Y各自为氯，或者X和Y各自为氟。

本发明还提供式I的化合物，其中W为

因此，本发明提供式II的化合物

更具体地，本发明提供式II的化合物，其中R¹为-H或-CN，R²为-CH₃，并且Z为-CH₂-或不存在。

另外，本发明提供式I的化合物，其中W不存在并且Z不存在。

因此，本发明提供式III的化合物

更具体地，本发明提供式III的化合物，其中R¹为-H或-CN，并且R²为-CH₃或-CH₂-F。