[发明专利]用于减少递送变化性的具有多种剂量单元的美沙拉嗪药物组合物

说明书

具有减少递送变化性的用于将美沙拉嗪递送至结肠的美沙拉嗪药物组合物，其包括多个剂量单元，并且每个剂量单元包括美沙拉嗪和肠溶衣。每个不同的剂量单元的肠溶衣不同，因此改变了美沙拉嗪在胃肠道中的释放点。在一个实施方案中，使用具有桨速100rpm的桨装置2，在水性磷酸盐缓冲液中，在pH约6.6下，经60分钟，第一剂量单元释放所述组合物中全部美沙拉嗪的至少约30％至约60％重量，和使用具有桨速100rpm的桨装置2，在水性磷酸盐缓冲液中，在pH约7.2下，经60分钟，第二个剂量单元释放所述组合物中全部美沙拉嗪的至少约40％至约70％重量。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/794,998的利益，将其全部内容通过引用并入本文。

发明背景

发明领域

本发明涉及美沙拉嗪药物组合物。特别地，本发明涉及具有减少递送变化性的美沙拉嗪药物组合物。

相关技术的说明

将治疗剂递送至胃肠道下半部，特别是大肠或结肠的优点是众所周知的。一些参考文献说明了配制能获得该递送益处的剂型的难点。例如，美国专利No.5,541,170和5,541,171(两个都是Rhodes等)讨论了将药理学活性剂，尤其是5-对氨基水杨酸递送至大肠，用于治疗结肠或直肠病症。美国专利No.5,686,105(Kelm等)教导了治疗剂的结肠递送，其中所述剂型包括具有至少一个内包衣层和一个外包衣层的包衣系统。内包衣层是在约5至约6.3之间的pH下开始溶于水介质中的肠溶聚合物，外包衣层是在约6.8至7.2之间的pH下开始溶于水介质中的肠溶聚合物。美国专利No.5,171,580(Iamartino等)教导了含有在胃肠道的下半部大肠且特别是结肠中释放的活性成分的药物制剂，其由以下构成：具有活性成分的核芯，该核芯包衣有三个不同溶解性的保护层。该参考文献关注采用三个保护层实现的更特别且可靠地将治疗活性剂释放到胃肠道尤其是结肠的下半部，以及在结肠中具有选择性作用的益处。

其它参考文献也关注将治疗剂递送至结肠的益处。这些参考文献包括美国专利Nos.5,686,106(Kelm等)、5,914,132(Kelm等)、4,910,021(Davis等)、4,432,966(Zeitoun等)、5,654,004(Okayama等)、5,900,252(Calcanchi等)、5,482,718(Shah等)、5,316,772(Jurgens等)、5,401,512(Rhodes等)、EP 225,189(Davies,等)、EP 1315481(Lutolf等)和Khan等,Drug Development and Industrial Pharmacy,26(5),549-554(2000)。

美国专利No.6,893,662(Dittmar等)教导了用于口服给药的固体单位剂型，其使包衣破裂的影响或不利作用最小化，尤其是对于较大或较重的单位剂型。

美沙拉嗪片剂及其它类似片剂穿过整个肠道的问题已经描述在Sinha et al.,Pract.Gastroenterol.,27,56-69(2003),Safdi,Am.J.Gasteroenterol.,S159(2005),Ibekwa et al.,J.Pharm.Sci.,308,52-60(2006),and Ibekwa et al.,Pharm.Res.,25,1828-1835(2008)中。McConnell等，Intl.J.Pharms.,364,213-226(2008)已经发现由于人与人之间胃肠道的生理学的变化，由于在某些受试者中未达到目标pH或没有长时间足够高至pH-反应性膜包衣溶解而崩解可能失败。这种崩解失败引起美沙拉嗪药物组合物的递送变化性。

因此，仍然需要美沙拉嗪药物组合物，其通过使崩解失败最少化而减少递送变化性。

发明简述