[发明专利]作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，

其中

A是CH₂或不存在；

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成取代的吡咯烷基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两个独立地选自卤素、羟基和烷基羰基氧基中的取代基取代的吡咯烷基；且

R³是卤代苯基、烷基磺酰基苯基、卤代烷基苯基、卤代吡啶基、烷基二唑基、烷基三唑基、烷基四唑基、四氢呋喃基(oxolanyl)、环烷基四唑基或卤代烷基-1H-吡唑基；

或其药用盐或酯。

式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)，眼缺血综合征(ocular ischemic syndrome)，地图样萎缩(geographic atrophy)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liver fibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，系统性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allograft rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allograft nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heart failure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，系统性硬化(systemic sclerosis)，热损伤(thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulation of bone mass)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，帕金森病(Parkinson′s disease)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。

式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。

大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等Curr Pharm Des 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。