[发明专利]可成像栓塞微球

说明书

技术领域

本发明涉及一种可成像栓塞微球,特别是,不透射线的微球，即具有阻断 或衰减辐射的特性，诸如X射线。所述微球具有特别有用的放射学特性， 并且可以被用于在医疗过程中实时或接近实时的增强X射线图像。可成像 的微球特定应用于血管的栓塞，且无添加附加造影剂的要求。此外，可成 像的微球可装载治疗剂以提供局部药物递送至栓塞的点，使它们对化疗栓 塞过程特别有用。

背景技术

作为动脉密封剂和作为补胎剂，栓塞微球(或珠粒)可用于各种应用， 如闭塞性血管和其他血管，如输卵管，充填动脉瘤囊。血管栓塞因多种原 因而表现，比如减少血流量以促进肿瘤萎缩，例如在肝中，减少血流量并 诱发子宫肌瘤萎缩，用于治疗血管畸形，如动静脉畸形(AVMs)和动静脉 瘘(AVFs)，以进入动脉瘤囊密封内漏，停止无法控制的出血，或手术之前 减缓出血。

化疗栓塞或化疗栓塞治疗，是指提供机械堵塞和高度局部，原位，治 疗剂的递送，常用的化疗药物的组合。在实体瘤的治疗中，化疗剂作为栓 塞的一种附属物。这是特别有利的，因为药物直接递送至肿瘤同时最小化 对药物的全身性暴露。

虽然化疗栓塞已经被证明在改善生存率方面是有效的，该过程的一个 缺点是在可视化中的困难，在实时中，载药微球的施用确保了在靶部位的 精确运送。可视化栓塞粒子的能力是非常重要的，不仅在监测注射和沉积 到栓塞的血管部位方面，而且对临床随访监测栓塞的影响、并确保栓塞性 和在所需位置的药物保持以及确定进行进一步的治疗存在风险的区域是非 常有用的。

射线不透性一般通过使用固有不透射线的栓塞材料或通过用不透射线 的材料混合非不透射线的栓塞颗粒提供。

碘化聚乙烯醇(Ⅰ-PVA)是一种粘性液体形式的不透射线的栓塞材料， 其在水性条件如那些在体内遇到的条件下析出。然而，使用沉淀液体的栓 塞是不可再现的并且总有沉淀发生在目标区域外的不希望的位置的危险。

造影剂是固有的不透射线的。常见的造影剂包括乙碘油，例如(法国加柏股份公司；以商标名在欧盟销售)。Ethiodol是由约40％的碘化罂粟种子油(以重量计40％碘)组成的碘化油状X射线造影介质。

可以直接用作栓塞剂。由于其粘滞性，乙碘油趋向于在毛细血管床积聚和减慢血流速度。因此，它已经被描述为“微栓子”。然而，这样的使用是被美国食品药品管理局禁忌的，并且，在任何情况下，它不能提供栓塞的可再现水平。其结果是，在使用乙碘油的栓塞之后，通常是用颗粒或微球进行常规栓塞。

然而，造影剂，如被经常与栓塞颗粒混合以赋予对可注射组合物的射线不透性。然而，这样的组合物往往是不稳定的，因为栓塞粒子的水性悬浮液和油状造影剂的不同的物理性质。这意味着，注射组合物需要注射前立即制备。甚至给药后，然而，是造影剂可视而非栓塞粒子并且造影剂和栓塞颗粒可以不驻留在组织中相同的位置。

EP1810698描述了一种用于形成稳定的不透射线的栓塞珠粒的方法， 其中PVA水凝栓塞珠粒装载有碘化油以使它们不透射线。在EP1810698描 述的方法中需要珠粒干燥或被干燥以便从任何多余的额外颗粒载液中回收 油负载的珠粒之前用碘化油装载，在含水存储液体中溶胀珠粒并通过加热 到至少90℃的温度消毒所述珠粒。

在EP1810698的过程中，最终产品通过有水存在的加热过程灭菌是一 个重要步骤。灭菌是通过加热到适当升高的至少90°的温度实施的，但优选 在压力下高于100℃的温度。据透露，非透射油在约120℃的温度下进行的 优选的减压灭菌条件下不会被不利影响。但是，这种方法不提供控制造影 剂从所述珠粒的溶出，也没有考虑造影剂在装载时和药物洗脱的影响。

WO2011/110589描述了碘化聚(乙烯醇)通过碘苯甲酰氯由酯键接枝 到与聚(乙烯醇)的合成。虽然这种聚合物被证明是不透射线的，它导致 其后水不溶性聚合物不能通过通常用于产生具有期望的栓塞性的水凝胶微 球的油包水聚合法过程形成为微球。同样的出版物中提到了微球，但没有 揭示如何实现这一点。本申请人已经发现，用这种方法碘化原料PVA聚合 物导致由于所得到的碘化的聚合物质的疏水性，该碘化的聚合物不能通过 油包水的聚合形成微球。