[发明专利]基于乙烯基砜的18F标记组合物和方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及正电子发射断层扫描(PET)成像的领域。更具体地，本发明涉及用于 PET成像的示踪剂以及制备所述示踪剂的方法。

背景技术

由于其物理和核特性，正电子发射体氟-18是用于制备标记生物活性肽和小蛋白 质的低分子量放射性示踪剂和放射性药物的理想的放射性核素。氟-18衰变具有高正电子 丰度(99％)。与碳-11、氧-15和氮-13相比，氟-18的最低正电子发射能量(最大635keV)和在 组织中的最短正电子线性范围(2.3mm)提供了PET成像的最高分辨率。其相对较长的半衰期 (109.8分钟)使得可以进行多步合成方法、在几个小时内的延长的成像方案、动力学研究和 代谢产物分析。

几乎所有的现有技术的氟-18标记试剂被设计为通过氨基官能团偶联到肽或蛋白 质。例如，活化酯4-[¹⁸F]氟苯甲酸N-琥珀酰亚胺基酯(¹⁸F-SFB)是最流行的用于引入辅基来 标记肽和蛋白质的试剂之一，这通过酰化反应实现(2-4)。除了¹⁸F-SFB，¹⁸F-标记的羧酸和 氨基试剂也是已知的。然而，它们主要用于与在所关注的生物材料中的氨基和羧酸基团的 偶联相结合(5-10)，而不是用于PET探针设计和合成。这些现有技术的¹⁸F-标记试剂的一个 主要缺点是，氨基和羧基官能团是在蛋白质中普遍存在的，因此，没有可能对其选择性标 记。

考虑到上述情况，仍然需要一种能够选择性标记所关注的蛋白质或肽的新的标记 方法和试剂。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种对可用作PET示踪剂的化合物进行放射标记 的化学选择性方法。

本发明的另一个目的是提供新颖的PET示踪剂，其在PET成像中具有令人满意的生 理特性。

考虑本发明的目的，本领域熟知在大多数肽和蛋白质中游离巯基基团不如氨基和 羧酸一样普遍。因此，巯基反应性试剂已被用来在特定位点修饰肽和蛋白质，从而提供比羧 酸和胺反应性试剂更高的化学选择性的一个手段。1989年，Shiue等率先开发使用¹⁸F-标记 的N-取代马来酰亚胺作为Michael受体的巯基反应试剂。合成了N-(对¹⁸F氟苯基)马来酰亚 胺和间马来酰亚胺基-N-(对¹⁸F氟苄基)苯甲酰胺(11)用于在半胱氨酸位点处的Fab蛋白(来 白兔IgG)标记。在这一研究之后，报道了三种基于作为巯基选择性试剂的¹⁸F标记的N-取代 马来酰亚胺的新方法。2003年，Toyokuni等人开发了作为巯基选择性试剂的N-[4-[(4-¹⁸F氟 亚苄基)氨基氧]丁基]马来酰亚胺(¹⁸F-FBABM)(12)(图1A)。在10分钟内于室温，在不优化反 应条件的情况下，含巯基的三肽谷胱甘肽与¹⁸F-FBABM偶联，得到约70％的经衰变校正的放 射化学产率(RCY)。2005年，deBruin等报道了另一种¹⁸F-马来酰亚胺试剂1-[3-(2-(¹⁸F氟 吡啶-3-基氧基)丙基)吡咯-2，5-二酮(¹⁸F-FpyME)(图1B)。¹⁸F-FpyME(13)通过三个连续步 骤合成，以[3-(3-Boc氨基丙氧基)吡啶-2-基]三甲基三氟甲磺酸铵为起始物。总反应时间 在110分钟内，经衰变校正的放射化学产率为28％至37％。该巯基反应剂用于标记两种8kDa 的含巯基蛋白质，得到60％至70％的分离产率(未经衰变校正)。2006年，Cai等合成了N-[2- (4-¹⁸F氟苯甲酰氨基)乙基]马来酰亚胺(¹⁸F-FBEM)(图1C)。通过¹⁸F-SFB与N-(2-氨基乙基) 马来酰亚胺偶合获得了¹⁸F-FBEM(14)。HPLC纯化后，使巯基反应剂与含巯基RGD肽的单体和 二聚物在室温反应20分钟，RGD单体和二聚体总的经衰变校正RCY为20±4％(n＝5)。

尽管上述现有技术中的巯基反应性标记试剂取得了初步成功，但是多步标记反 应、复杂的程序和相对低的产率限制了这些试剂应用。因此，现有技术的放射性标记的巯基 反应性试剂仍有许多不足之处。