[发明专利]癌症中靶向CD138

说明书

相关申请的交叉参考

本发明要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请系列第61/774,040号的优先权，其通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明的实施方式至少涉及细胞治疗、免疫学、免疫治疗、分子生物学、细胞生物学和医学，包括癌症医学的领域。

背景

在过去的15年，使用高剂量化疗和干细胞拯救、沙利度胺、来那度胺(lenalidomide)和硼替佐米(bortezomib)已经延长了多发性骨髓瘤(MM)患者的存活(10年存活大约为30％)。然而，该疾病仍然基本无法治愈。恶性浆细胞(PC)对于T-细胞免疫识别和消除敏感，如由用骨髓消融性或非骨髓消融性同种异体干细胞移植治疗的患者中移植物对抗MM的作用所介导的肿瘤消退所示。这一观察已经刺激了开发基于这种涉及在肿瘤PC中过表达的几种可靶向肿瘤相关抗原(TAA)的疾病中肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的离体生成的过继T-细胞疗法。

在过去的几年中，血液恶性肿瘤中的嵌合抗原受体(CAR)技术呈指数增长。CAR是人工受体，其由从特异性单克隆抗体获得的单链可变片段(scFv)(抗原-结合位点)组成，连接到CD3ζ链的胞浆内结构域和共刺激内结构域。当由T细胞表达时，CAR同时介导MHC-无限制抗原识别和T-细胞共刺激。

为了使用CAR技术靶向恶性PC，选择在恶性PC的细胞表面上总是过表达的CD138分子(多配体聚糖-1)。这种靶向抗原已经通过开发CD138-特异性人源化单克隆抗体的成功努力对MM验证，其已经在临床试验中产生了理想的初步报告。通过使用CAR技术将CD138-抗体特异性与T淋巴细胞的细胞毒性和寿命结合应代表了显著的治疗进展。

虽然CD138在生理上位于简单上皮细胞的基底外侧表面上并且围绕分层上皮细胞，向MM患者给予CD138-单克隆抗体具有证明的安全性，可能是由于在这些正常组织上的CD138表达密度低。然而，CD138-抗体作为CAR在T细胞上的表达可能增加了抗体的亲合力并带来其它T-细胞效应机制，从而导致已经在其它CAR中观察到的“命中靶标”但“脱离器官”的细胞毒性靶向在正常组织中低水平表达的抗原。如果通过激活充足的自杀基因来快速消除CAR-T细胞，则可避免这种不希望的作用，或者如果CAR仅由T细胞瞬时表达(例如在mRNA转染之后)，则降低这种不希望的作用。然而，即使两种方法增加了安全性，它们消除了过继T细胞疗法的主要优势，即对疾病的长期免疫控制。

本发明满足了本领域中对患有CD138-表达癌症(至少包括MM)的个体提供有效过继T-细胞疗法的需求。

概述

本发明涉及与细胞疗法相关的方法和组合物。在具体的实施方式中，细胞疗法用于对细胞疗法有需求的个体，如哺乳动物，包括人。细胞疗法可适用于任何医学条件，虽然在具体实施方式中，该细胞疗法是用于肿瘤。癌症可以是任意类型和任意阶段。个体可以是任意年龄或性别。在具体实施方式中，个体已知患有癌症、处于患有癌症的风险中、或者易于患有癌症。癌症可以是原发性癌症或转移性癌症，并且癌症可能难以治疗。个体可具有癌症复发。在具体实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤，如B系血液恶性肿瘤。在一些情况中，癌症不是血液恶性肿瘤。在一些情况中，血液是骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤。在具体实施方式中，癌症是例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、骨癌、宫颈癌、脾癌、肛门癌、食道癌、头颈癌、胃癌、胆囊癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等。在具体方面中，癌症表达一种或多种肿瘤抗原，并且在具体实施方式中，细胞疗法靶向这一种或多种肿瘤抗原。在具体实施方式中，肿瘤抗原是CD138(其也可称为多配体聚糖-1)。

在本发明的具体实施方式中，存在涉及适用于免疫疗法的细胞的方案和组合物。在特定方面中，本发明的方法和组合物是对本领域中采用的技术的改进。在具体情况中，本发明的实施方式是对任意类型的免疫疗法所采用的细胞的改进，虽然在特定情况中，免疫治疗细胞用于癌症疗法。

在本发明的特定方面中，向个体提供细胞，该细胞向个体提供治疗。细胞可以是任何类型，但在具体实施方式中，该细胞能够向具有表达CD138抗原的癌细胞的个体提供治疗。在某些实施方式中，向已知患有表达CD138的癌症的个体提供细胞，如B系血液恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤，虽然在某些情况中，没有确定CD138抗原的存在。该细胞可以是免疫细胞，如T-细胞。在一些情况中，该细胞可以是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、NK-细胞、NKT-细胞等。