[发明专利]经修饰多西他赛脂质体制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月13日提交的美国临时申请序列号61/779,902的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本申请。

关于联邦政府资助的研究和开发下作出的发明的权利声明

不适用。

序列表、表格或计算机程序列表光盘附件的引用

不适用。

发明背景

(多西他赛)和(紫杉醇)是市场上最为广泛处方的抗癌药物，并与许多药理学和毒理学关切相关，其包括高度可变(多西他赛)和非线性(紫杉醇)药代动力学、与制剂媒介物(CremophorEL，吐温80)相关的严重超敏反应以及剂量限制性骨髓抑制和神经毒性。在的情况下，药代动力学的高度可变性引起毒性和有效性的显著可变性，以及与系统性暴露至非结合药物相关的血液学毒性。此外，由于紫杉烷的治疗活性随着肿瘤细胞药物暴露持续时间增加，市售紫杉烷制剂的剂量限制性毒性大幅度限制其治疗潜力。由于例如癌细胞蛋白转运泵上调原因的抗药性进一步使基于紫杉烷的治疗复杂化。由此，存在对于具有减小的毒性和改善的功效的紫杉烷基化学疗法的需求。本发明解决这些和其它需求。

发明简述

在第一方面中，本发明提供了用于治疗癌症的组合物。所述组合物包含含有磷脂酰胆碱脂、甾醇、聚(乙二醇)-磷脂缀合物(PEG-脂质)和紫杉烷或其药学上可接受的盐的脂质体。所述紫杉烷是在2′-O-位用杂环基-(C_2-5烷酸)酯化的多西他赛，且所述PEG-脂质构成所述脂质体中总脂质的2-8mol％。

在第二方面中，本发明提供了用于制备紫杉烷脂质体的方法。所述方法包括：a)形成具有包含磷脂酰胆碱脂和甾醇的脂质双层的第一脂质体，其中所述脂质双层包封包含水溶液的内部隔室；b)用紫杉烷或其药学上可接受的盐装载所述第一脂质体，以形成经装载脂质体，其中所述紫杉烷是在2′-O-位用杂环基-(C_2-5烷酸)酯化的多西他赛；以及c)在足以允许将PEG-脂质嵌入所述脂质双层的条件下形成包含经装载脂质体和PEG-脂质的混合物。

在第三方面中，本发明提供了用于治疗癌症的方法。所述方法包括给药至有此需求的受试者本发明紫杉烷脂质体。

附图简述

图1显示了给药TD-1、TD-1脂质体和PEG化TD-1脂质体至具有PC3移植瘤的小鼠后TD-1(A)和多西他赛(B)从血浆的清除。

图2显示了给药PEG化TD-1脂质体至具有A549移植瘤的小鼠后TD-1从血浆的清除。数据表示为三只小鼠的均值±标准误差或表示为均值或单一值(若少于三只小鼠)。

图3显示了给药TD-1、TD-1脂质体和PEG化TD-1脂质体至具有PC3移植瘤的小鼠后TD-1(A)和多西他赛(B)在肿瘤中的水平。数据表示为三只小鼠的均值±标准误差。

图4显示了给药PEG化TD-1脂质体和多西他赛至具有A549人NSCLC移植瘤的小鼠后TD-1(A)和多西他赛(B)在肿瘤中的水平。数据表示为三只小鼠的均值±标准误差或表示为均值或单一值(若少于三只小鼠)。

图5显示了给药40mg/kg(A)和144mg/kg(B)PEG化TD-1脂质体至具有A549人NSCLC移植瘤的小鼠后TD-1在组织中的水平。数据表示为三只小鼠的均值±标准误差或表示为均值或单一值(若少于三只小鼠)。

图6显示了给药40mg/kg(A)和144mg/kg(B)PEG化TD-1脂质体至具有A549人NSCLC移植瘤的小鼠后多西他赛在组织中的水平。数据表示为三只小鼠的均值±标准误差或表示为均值或单一值(若少于三只小鼠)。

图7(A)显示了PEG化TD-1脂质体和多西他赛在无胸腺裸鼠中抗人A253(头&颈)移植瘤的抗肿瘤作用。数据表示为均值±标准误差(n＝5-10)。在处理后第31天，PEG化TD-1脂质体(90mg/kg)治疗小鼠相比于生理盐水(对照)或多西他赛(30mg/kg)治疗小鼠具有显著更小的肿瘤，*，p<0.05，单向ANOVA后进行Newman-Keuls事后检验。图7(B)显示了采用PEG化TD-1脂质体、多西他赛或生理盐水治疗的具有(头&颈)移植瘤的无胸腺裸鼠的Kaplan-Meier存活曲线。PEG化TD-1脂质体(90mg/kg)相比于多西他赛和对照显著增加存活，*，p<0.05，Mantel-Cox，时序检验。各组由10只具有肿瘤的雌性小鼠开始。