[发明专利]适于经肠施用的包含消化酶和营养物的组合物

说明书

对在先申请的引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798,027的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及一种用于制备稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物，所述液体组合物适于经肠施用。所述方法包括制备消化酶产品的预悬液和将其添加至营养配方制品。本发明还提供了一种用于通过肠管(enteraltube)高效并有效地施用治疗有效剂量的稳定且均质的液体组合物的方法，所述液体组合物包含消化酶产品和来自营养配方制品的营养物。

发明背景

用于患者的药物的正确给药是医疗领域中的重要关注点。对于婴儿、幼儿、并且尤其是老年患者，以及有时也对于成年人群体，药物的施用和给药方法经常出现实质性的问题。如在本领域中被熟知的，药物以多种形式(例如，液体、固体、以及将固体组合在液体中)被提供并且以多种方式(例如，口服、经注射、经皮)被递送给患者。尽管如此，对优化胰酶补充物剂量制品以改善其功效和其使用中患者的依从性仍然存在需求。因此，对于罹患其中胰酶被常规使用的状况(诸如胰腺外分泌机能不全，EPI)的患者来说，问题在于如何得到以最低剂量将是最有效的并具有良好定义的安全性的胰酶补充物。

在胰腺外分泌机能不全(EPI)的情况中(据FDA估计，多于200,000美国人罹患胰腺外分泌机能不全(EPI))，患者由于缺少由其自身的胰腺产生的消化酶而不能够正常消化食物。这种消化酶的缺乏导致诸如营养物的消化不良和吸收不良的疾患，其导致营养不良和其他随之产生的与其相关的不期望的生理状况。这些疾患常见于那些罹患囊性纤维化(CF)和危害不全的胰腺外分泌功能的其他状况，诸如胰腺癌、胰切除术、和胰腺炎的患者。如果不进行治疗，这种营养不良可以是危及生命的，尤其在婴儿和CF患者的情况下，且这些疾患导致儿童的生长受损、受危害的免疫应答、以及缩短的预期寿命。

其中胰酶被常规使用的其他状况通常是改变胃肠道解剖学(胃绕道术、胰十二指肠切除术、小肠切除术，等)或损害肠功能导致吸收不良的状况(乳糜泻、克罗恩病、糖尿病、细菌过度生长，等)或改变吸收的其他次生生理状况(胃肠道肿瘤，药剂[即，奥曲肽]，等)。

可施用消化酶，诸如胰脂肪酶和其他胰酶产品(PEP)以至少部分地改善EPI。消化酶补充物的施用允许患者更有效地消化他们的食物。

用于治疗EPI的胰脂肪酶主要为三种酶类的组合：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶，连同它们的各种辅因子和辅酶。这些酶类由胰腺天然产生并且对消化脂肪、蛋白质和碳水化合物是重要的。胰脂肪酶典型地从猪胰腺制备，尽管其他来源也可被使用，例如在U.S.6,051,220、U.S.2004/0057944、2001/0046493和WO2006044529中所描述的那些。酶类催化脂肪水解为甘油和脂肪酸，淀粉水解为葡聚糖和糖类，及蛋白质水解为氨基酸和衍生的物质。

胰酶在近中性和微碱性条件下表现出最优活性。在胃部条件下，胰酶可被失活，导致生物学活性的损失；在治疗吸收不良中是关键的胰脂肪酶，对胃失活是特别敏感的。因此，通常监测脂肪酶活性以确定包含脂肪酶的酶组合物的稳定性。

包含消化酶，诸如胰脂肪酶的组合物，已经被开发用于呈胶囊(和)、片剂(Viokace^TM、)、颗粒形式口服施用。然而，如果患者无法吞咽胶囊，可打开每一个胶囊，并将内含物撒在少量的食物上并用匙口服施用至患者，所述食物通常是软的、酸性食物(诸如商购可得的苹果酱)。可选地，可用注射器装置将这种药物口服施用于婴儿和儿童，所述注射器装置包含悬浮在介质中的内含物，从而服从于施用。

还公认的是对一些患者，包括患有EPI的儿科和成人患者，通过肠管，包括较小腔的经肠饲管，诸如胃和空肠饲管饲喂是需要的。因此，对不能够口服摄取消化酶的此类患者而言，对消化酶诸如胰脂肪酶的经肠施用存在明确需求。在消化酶呈颗粒形式的情况下，它们可以被添加到营养配方制品中用于施用，然而问题包括如何确保消化酶对营养配方制品中对其敏感的成分有效地发挥它们的酶活性并且排除对通过颗粒的经肠饲喂的潜在的障碍。基于相同的原因，使用片剂形式的消化酶产品也受到困扰。