[发明专利]针对组织因子途径抑制剂的前体药物抗体

说明书

背景

根据37C.F.R.1.821（c），随同提交作为ASCII标准文本文件的序列表，所述ASCII标准文本文件命名为“BAYRP0004WO_ST25.txt”，于2014年3月14日创建，并且具有~312千字节的大小。前述文件的内容在此整体引入作为参考。

本申请要求于2013年3月15提交的美国临时申请序列号61/794,024的优先权利益，所述美国临时申请的完整内容在此引入作为参考。

I.技术领域

技术领域涉及血友病及其他凝血病的治疗。

II.相关技术

血液凝固是通过其血液形成稳定血块以止血的过程。该过程涉及在血液中循环的许多酶原和促辅因子（procofactor）（或“凝血因子”）。这些酶原和前辅因子通过几种途径相互作用，它们通过所述途径相继或同时转换为活化形式。最终，该过程导致在因子Va、离子钙和血小板的存在下，凝血酶原通过活化因子X（FXa）活化为凝血酶。活化凝血酶进而诱导血小板聚集，并且将纤维蛋白原转换成纤维蛋白，其随后通过活化因子XIII（FXIIIa）交联以形成血块。

导致因子X活化的过程可以通过两个不同途径进行：接触活化途径（以前称为内源性途径）和组织因子途径（以前称为外源性途径）。先前认为凝血级联由与共同途径连接的具有相等重要性的两个途径组成。目前已知用于起始血液凝固的主要途径是组织因子途径。因子X可以被与活化因子VII（FVIIa）组合的组织因子（TF）活化。因子VIIa及其必需辅因子TF的复合物是凝血级联的有力引发剂。

凝血的组织因子途径受组织因子途径抑制剂（TFPI）负面控制。TFPI是FVIIa/TF复合物的天然FXa依赖性反馈抑制剂。它是多价Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂的成员。生理学上，TFPI与活化因子X（FXa）结合，以形成异二聚复合物，其随后与FVIIa/TF复合物相互作用，以抑制其活性，因此关闭凝血的组织因子途径。原则上，阻断TFPI活性可以恢复FXa和FVIIa/TF活性，因此延长组织因子途径的作用持续时间且扩大FXa的生成，所述FXa是血友病A和B中的共同缺陷。

事实上，一些初步实验证据已指示通过针对TFPI的抗体阻断TFPI活性使延长的凝血时间标准化或缩短出血时间。例如，Nordfang等人显示在用针对TFPI的抗体处理血浆后，血友病血浆的延长稀释凝血酶原时间被标准化（Thromb.Haemost.，1991，66（4）:464-467）。类似地，Erhardtsen等人显示血友病A兔模型中的出血时间被抗TFPI抗体显著缩短（BloodCoagulationandFibrinolysis，1995，6:388-394）。这些研究提示通过抗TFPI抗体抑制TFPI可以用于治疗血友病A或B。仅多克隆抗TFPI抗体用于这些研究中。

使用杂交瘤技术，制备且鉴定针对重组人TFPI（rhTFPI）的单克隆抗体。参见Yang等人，Chin.Med.J.，1998，111（8）:718-721。测试单克隆抗体对稀释凝血酶原时间（PT）和活化部分促凝血酶原时间（APTT）的作用。实验显示抗TFPI单克隆抗体缩短因子IX缺乏血浆的稀释凝血酶凝血时间。提示组织因子途径不仅在生理学凝血中，还在血友病的出血中起重要作用（Yang等人，HunanYiKeDaXueXueBao，1997，22（4）:297-300）。