[发明专利]3-哌啶酮化合物及其作为神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及3‑哌啶酮化合物，具体而言，涉及甲苯磺酰基保护的(2S)‑苯基‑3‑哌啶酮及其合成方法，且还提供了由此合成的3‑哌啶酮化合物作为强效神经激肽‑1(NK1)受体拮抗剂的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请61/791217的优先权，该申请以引用方式全文并入本申请。

技术领域

本发明涉及3-哌啶酮化合物，具体而言，涉及(2S)-苯基-3-哌啶酮及其合成方法，且还提供了由此合成的3-哌啶酮化合物作为强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的用途。

背景技术

哌啶酮，例如3-哌啶酮，更为具体而言，(2S)-苯基-3-哌啶酮，是一类特别有用的治疗剂的重要中间体。从哌啶酮的核心结构，可以合成各种强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂。

发明内容

本发明基于发明人令人吃惊的发现，即生物质衍生糠醛可以高效转化为具有3-哌啶酮核心结构的化合物，该核心结构可以容易地得到多种神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂。所述强效NK1受体拮抗剂展现出富有潜力的生物活性，可能为抑郁症、焦虑症和呕吐等病症提供新的疗法。本发明的优点包括，廉价且可再生的生物质衍生初始材料的使用，以及比现有方法所需纯化少、产出高的较短合成路线。

因此，在本发明的第一方面中，提供用于合成通式(II)化合物的方法，

其中，R₁是氨基所衍生的氮保护基团，所述氨基选自甲苯磺酰胺(Ts)，氨基甲酸叔丁酯(Boc)，氨基甲酸苄酯基(Cbz)，9-芴甲氧羰酰胺(Fmoc)，乙酰胺(Ac)，三氟乙酰胺(TFA)，亚苄胺，三苯甲胺(Tritylamine)，苄胺(Bn)，以及邻苯二甲酰亚胺；

R₂选自：卤素、-C(O)-R，-NRR’，-OR，-SR，-COOR，-CN，-NO₂，-C(O)-NRR’，-NR’-C(O)-R，-SO₂-R，-(SO₂)-OR，直链或支链的、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基；直链或支链的、取代或未取代的C₂-C₁₀烯基；直链或支链的、取代或未取代的C₂-C₁₀炔基；直链或支链的、取代的或未取代的C₁-C₁₀烷氧基；取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基；取代或未取代的C₃-C₁₀环烯基；取代或未取代的C₆-C₁₀芳基；取代或未取代的C₃-C₁₀杂芳基；

R和R’独立选自H和直链或支链的、取代的或未取代的C₁-C₁₀烷基。

所述方法包括：

令通式(I)化合物

与NH₂R₁反应生成通式(IV)化合物

令通式(IV)化合物在铑催化剂的存在下与R₂前体反应生成通式(V)化合物的对映异构体；

令通式(V)化合物与氧化剂反应生成通式(VI)化合物

令通式(VI)化合物与还原剂反应生成通式(VII)化合物