[发明专利]修饰的T淋巴细胞

说明书

本文提供当细胞死亡多肽被多聚化或二聚化时，引起细胞例如表达细胞死亡多肽的细胞(例如T淋巴细胞)死亡的表达人工细胞死亡多肽的细胞(例如T细胞)。本文还提供所述细胞(例如T淋巴细胞)治疗疾病或癌症的用途。

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/794,294的优先权，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。

1.发明领域

本文的公开内容涉及免疫学领域，更具体地说，涉及T淋巴细胞或其它免疫细胞的修饰。

2.发明背景

T淋巴细胞识别并与包括肿瘤相关或肿瘤特异性抗原在内的特异性抗原相互作用。因为T淋巴细胞能够杀死肿瘤细胞，所以最近25年一直对用T淋巴细胞(抗原特异性T淋巴细胞或经遗传修饰表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR；参见例如Eshhar，美国专利号7,741,465；Eshhar，美国专利申请公布号2012/0093842)的T淋巴细胞)靶向肿瘤细胞都十分感兴趣。然而，鉴于T淋巴细胞不仅仅有杀死呈递某种抗原的肿瘤细胞而且还有杀死呈递相同抗原的正常细胞的能力，因此需要将在给予患者后如果脱靶效应证明对患者有害则能够快速杀死所述细胞的安全机制掺入T淋巴细胞中。

虽然描述了杀死T细胞的系统(Straathof等(2005)Blood 105(11):4247-4254)，但该系统依赖于特殊且难以进行的蛋白质修饰，使该系统不便于实际应用。因此，本领域存在对相对简单且易于构建的快速杀死治疗性T淋巴细胞的安全系统的需要。本文提供包含这类安全系统的T淋巴细胞。

发明概述

本文提供包含当通过多聚试剂(multimerizing agent)(例如二聚试剂(dimerizing agent))多聚化(例如二聚化)时在表达多肽的细胞(例如T淋巴细胞)中产生凋亡诱导信号，导致细胞死亡(例如通过细胞凋亡)的人工可多聚化的(例如可二聚化的)多肽(本文亦称为“细胞死亡多肽”)的遗传修饰细胞，例如免疫细胞，例如T淋巴细胞，例如人T淋巴细胞。虽然不希望受任何特殊机制或理论的束缚，但是认为当细胞的足够数目的多个细胞死亡多肽多聚化(例如二聚化)时，由此产生的聚集的凋亡诱导信号足以杀死细胞，例如使细胞进行细胞凋亡。

本文提供的细胞死亡多肽可与任何细胞，特别是任何哺乳动物细胞，例如任何人细胞结合使用。例如，所述细胞死亡多肽提供例如用于细胞治疗剂的有用的安全特征。因此，细胞死亡多肽例如对于包含细胞治疗剂(例如表达嵌合抗原受体的CAR T淋巴细胞)的药物产品可能是重要的，因为如果这种快速杀死变成需要的，例如如果给予的细胞在接受它们的患者中引起任何不需要的或有害的作用，或如果不再需要在受试者中存在细胞治疗剂(例如T淋巴细胞)，则细胞死亡多肽能够快速杀死细胞治疗剂(例如T淋巴细胞)。因此，在某些实施方案中，本文提供的细胞死亡多肽可与任何可给予的细胞，例如细胞治疗剂、例如哺乳动物细胞治疗剂、例如人细胞治疗剂联合使用。其中可以使用细胞死亡多肽和多聚试剂或二聚试剂的细胞的非限制性实例包括但不限于自然杀伤(NK)细胞、树突细胞(DC)、胚胎干细胞(例如公开于美国专利号7,468,276、8,057,788和8,202,703的胚胎干细胞，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中)、来自脐带血、胎盘血、外周血、骨髓、牙髓、脂肪组织、骨软组织等的间充质样干细胞；胚胎干细胞、胚胎生殖细胞、神经嵴干细胞、神经干细胞和分化细胞(例如成纤维细胞等)。细胞死亡多肽和多聚试剂或二聚试剂也可用于肿瘤细胞系，例如用于动物模型实验目的。

通常，细胞死亡多肽是使用可给予的多聚试剂或二聚试剂，例如小分子、多肽(非细胞死亡多肽)例如抗体、寡核苷酸或多糖可多聚化的或可二聚化的。细胞死亡多肽不包含FK506结合蛋白(FKBP)、其功能部分、其修饰部分，且多聚试剂或二聚试剂不是FKBP配体。