[发明专利]免疫原性肽缀合物及以之诱导抗流感治疗性抗体应答的方法

权利要求书

1.一种免疫原性肽缀合物，其包含通过连接基团与载体蛋白缀合的血凝素(HA)融合起始区(FIR)肽或其变体；其中所述HAFIR肽由不超过50个氨基酸残基组成，并包含流感血凝素2蛋白的区段，所述区段包括SEQIDNO:1或与之共享至少50%序列同一性且以选自以下的一个或多个氨基酸取代之差不同于SEQIDNO:1的SEQIDNO:1的变体的氨基酸序列：V1I、V1L、V1A、V1G、V1T、V1S、V1M、E2D、E2K、E2R、D3E、T4G、T4S、T4Q、T4A、K5F、K5M、K5I、K5V、K5L、K5A、I6L、I6V、I6A、I6T、I6S、I6Q、I6N、D7E、L8I、L8V、L8A、W9Y、S10T、S10G、S10A、S10M和E14K。

2.权利要求1的免疫原性肽缀合物，其中所述流感血凝素2蛋白的区段包括来自选自以下甲型流感亚型的血凝素2蛋白的多达25个其它氨基酸残基：H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16和H17，所述其它残基在所选甲型流感亚型的血凝素2蛋白的氨基酸序列中与SEQIDNO:1或其变体邻接。

3.权利要求1或权利要求2的免疫原性肽缀合物，其中所述HAFIR肽包括不是来自甲型流感血凝素2蛋白的一个或多个肽序列。

4.权利要求1-3中任一项的免疫原性肽缀合物，其中所述血凝素FIR肽具有由SEQIDNO:1或与之共享至少50%序列同一性且以选自以下的一个或多个氨基酸取代之差不同于SEQIDNO:1的SEQIDNO:1的变体组成的氨基酸序列：V1I、V1L、V1A、V1G、V1T、V1S、V1M、E2D、E2K、E2R、D3E、T4G、T4S、T4Q、T4A、K5F、K5M、K5I、K5V、K5L、K5A、I6L、I6V、I6A、I6T、I6S、I6Q、I6N、D7E、L8I、L8V、L8A、W9Y、S10T、S10G、S10A、S10M和E14K。

5.权利要求1-4中任一项的免疫原性肽缀合物，其中所述载体蛋白选自脑膜炎奈瑟氏菌外膜蛋白复合物(OMPC)、破伤风类毒素蛋白、白喉毒素衍生物CRM₁₉₇、牛血清白蛋白(BSA)、阳离子化BSA、鲍鱼血蓝蛋白(CCH)、乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原蛋白(HBsAg)、HBV核心抗原蛋白、匙孔傶血蓝蛋白(KLH)、轮状病毒衣壳蛋白、牛乳头瘤病毒(BPV)L1蛋白、人乳头瘤病毒(HPV)L1蛋白、卵清蛋白和全长流感血凝素蛋白。

6.权利要求1-5中任一项的免疫原性肽缀合物，其中所述载体蛋白是全长流感血凝素蛋白。

7.权利要求6的免疫原性肽缀合物，其中所述全长流感血凝素蛋白是来自选自以下的甲型流感亚型的血凝素：H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16和H17。

8.权利要求6的免疫原性肽缀合物，其中所述全长流感血凝素蛋白是乙型流感血凝素蛋白。

9.权利要求1-8中任一项的免疫原性肽缀合物，其中所述连接基团包含硫键。

10.权利要求1-8中任一项的免疫原性肽缀合物，其中所述连接基团包含实施方案1-6中任一个的肽缀合物,其中所述连接基团是下式I的4-(N-琥珀酰亚胺基甲基环己烷-1-羰基：

其中式I的Cys残基通过其巯基基团与琥珀酰亚胺基部分结合，且通过肽键与FIR肽的N端结合，任选在Cys和FIR肽之间具有1-5个残基的另外的间隔肽，而且式I的环己基部分上的1-羰基基团通过酰胺键与所述载体蛋白上的伯胺连接。

11.权利要求1-10中任一项的免疫原性肽缀合物，其包含通过连接基团与所述载体蛋白缀合的具有由SEQIDNO:1组成的氨基酸序列的血凝素2FIR肽。

12.一种用于治疗或预防流感感染的药物组合物，其包含药学上可接受的载体中的权利要求1-11中任一项的免疫原性肽缀合物。

13.一种治疗或预防流感感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-11中任一项的免疫原性肽缀合物给予患有流感或有感染流感的风险的受试者。