[发明专利]用于治疗DNA修复缺陷障碍的治疗剂和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/801,169的权益；该申请的整个内容以引用方式整体并入本文中。

关于联邦赞助研究的声明

本发明根据国立卫生研究院授予的第AI067769号资助项目在政府支持下完成。美国政府在本发明中享有某些权利。将该声明包括在内只是为了符合37C.F.R.§401.14(a)(f)(4)，而不应被视为断言或承认本申请仅公开和/或主张一项发明。

发明领域

本发明整体涉及调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或活性的化合物和方法、包含这些化合物的组合物及其制备和使用方法。本文所述的药剂可用于缓和、改善或治疗DNA修复缺陷障碍或DNA修复缺陷障碍的症状。

发明背景

人类基因组连续暴露于可能有害的基因毒性事件，这些事件既来自内源性来源(因DNA复制和重组中的细胞代谢或常规错误以及反应性氧物质而导致)，也来自外源性来源，诸如电离辐射、日光、紫外线(UV)和化学诱变剂。(Mirzayans等TheOpenCancerJournal(2008)2:42-52)。基因组完整性和细胞稳态通过精妙的DNA监控网络来维持，该网络起到识别DNA损伤并有利于DNA修复的作用。这些网络是复杂的信号转导通路，它们协调细胞周期检查点和DNA修复过程以消除DNA损伤，以及调用诸如持续的生长抑制、加速老化和凋亡细胞死亡的通路以从正在增殖的细胞群中消除受损细胞。在内源性和外源性基因毒性应激后细胞未能正确地活化这些通路可导致发生基因组不稳定、DNA修复缺陷和出现恶性细胞。因此毫不奇怪的是，在DNA监控网络的关键组分中的缺陷是许多使人虚弱的特征在于基因组不稳定性、DNA修复缺陷、过早衰老、癌症易感性和贫血的人类遗传障碍的潜在病因。

因此，需要鉴定将用于预防、缓和、改善和治疗DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺陷障碍相关的症状的可上调DNA监控网络的药物。

发明概要

本发明的一个方面提供一种有效调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或活性的化合物。

在一个方面，本文所述的药剂可用于缓和、治疗或改善DNA修复缺陷障碍或与DNA修复缺陷障碍相关的症状。

在一些实施方案中，DNA修复缺陷障碍选自共济失调毛细血管扩张(A-T)、着色性干皮病(XP)、范可尼贫血(Fanconi’sAnemia,FA)、李-佛美尼综合征(LiFraumeni)、奈梅亨断裂综合征(Nijmegenbreakagesyndrome,NBS)、A-T样障碍(ATLD)、沃纳综合征(Werner’ssyndrome)、布卢姆综合征(Bloom’ssyndrome)、罗-汤二氏综合征(Rothmund-Thompsonsyndrome)、科凯恩综合征(Cockayne’ssyndrome,CS)或毛发硫营养不良症、ATR-塞克尔综合征(ATR-Seckelsyndrome)、LIG4综合征、人类免疫缺陷伴小头畸形、脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病、共济失调伴眼动失用症1型、共济失调伴眼动失用症2型、戴-布二氏贫血(Diamond-Blackfananemia)、Rapadilino综合征、特科特综合征(TurcotSyndrome)、塞克尔综合征(SeckleSyndrome)、Lynch综合征、NBS样综合征和RIDDLE综合征。

本发明的另一方面提供一种调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或活性的方法。该方法包括：(a)向需要调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或活性的受试者施用药学有效量的组合物，该组合物包含：(i)具有式1的结构的化合物；或(ii)具有式2的结构的化合物；或(iii)(i)和/或(ii)的单一立体异构体、立体异构体的混合物、药学上可接受的盐或前药。

在一些实施方案中，DNA修复酶选自ATM、MRE11、NBN、RAD50、APEX1(APEX核酸酶1)、DDB1(损伤特异性DNA结合蛋白1)、XRCC4、SMC3、SMC2、SMC4或凝缩蛋白。

调节DNA修复酶的水平或活性或编码DNA修复酶的基因的水平或活性的可用化合物在PCT/US2011/046451和美国专利公布号2013/0231518中有所描述，这些专利出于所有目的尤其是针对其所公开的化合物，以引用方式整体并入本文。