[发明专利]硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途

说明书

本文公开了一种方法，其用于制备用于吸入的作为干粉给药的制剂，其适合将活性成分有效递送至患者下呼吸道。特别是，本文公开了用于制备适合吸入的药物组合物的方法，该制剂具有改善的填充和处理性质。

背景技术

活性药物成分的有效分散在呼吸道医学领域是最重要的。在该领域，通常需要使用的治疗颗粒尺寸(即几何直径)范围为1至10μm或空气动力学直径为1–5μm，以被递送至下呼吸道。大于这些尺寸的颗粒易于在上气道区域碰撞且被黏液纤毛传输系统(escalator)去除。

因此，肺部药物递送必须克服使用细颗粒工作的技术挑战，同时能在人体解剖学的约束下操作。

为促进粘附性粉末的递送，本领域已提供了大量解决方案。

吸入器装置

首先，已开发了吸入设备以辅助将粘附性微粒化的药物递送至患者肺部。当患者开动DPI装置，其产生了空气流，患者的吸气动作产生的空气流使粉末上升离开吸入器(“流化(Fluidisation)”)且尤其使得药物从载体分离(“解聚”)。

干粉吸入器可分为两种基本类型:

i)单剂量吸入器，用于从预先计量的剂量工具(means)(如胶囊或单一泡罩片)给药预先细分的单剂量的活性化合物；

ii)多剂量干粉吸入器(MDPI)，具有预先细分的单剂量或者预先装有大量活性成分，其中药物储存在储存器或泡罩包/带中)；各剂量在装配之前由在吸入器内或填充管线内的计量单元来产生。

根据所需的吸气流速(l/min)(该吸气流速本身严格取决于它们的设计和机械特征)，DPI还分成：

i)低阻力装置(>90l/min)；

ii)中等阻力装置(约60l/min)；

iii)高阻力装置(约30l/min)。

根据欧洲药典(EurPh)，报告的流速是指4KPa(千帕斯卡)的压降。

对于从预定剂量的单元例如胶囊或泡罩包释放药物的粉末吸入器，同样的限制适用于这些单位剂量的填充设备的低摩擦操作。该低摩擦操作在使用自由流动粉末(例如通过使用大载体颗粒)时被极大改善。

大载体颗粒

已采用多种方法来处理DPI微粒的相互作用。改善大多数DPI制剂的有效性的另一方法使用载体颗粒作为一个手段来克服粉末处理问题。大多数方法聚焦于载体的物理性质，特别是改变载体的形状、尺寸或糙度。其它方法聚焦于通过喷雾干燥或超临界流体沉淀产生均匀的可吸入药物颗粒。

乳糖是最常使用的载体且可构成DPI制剂的大于99重量％。乳糖载体颗粒通常用作流动助剂且它们辅助将活性剂的剂量携带至肺。乳糖的化学和物理性质在DPI制剂中起重要作用。具体乳糖级别的选择是基于吸入器装置(device)、填充方法和所需的API释放特性。关键地，DPI制剂需要是均匀的，然而这并非是需要考虑的唯一参数。载体和药物颗粒之间的粘附不应太强，因为在吸入时药物将不能从乳糖颗粒释放。同样，其也不应太弱，使得载体在常规粉末处理时从载体分离。而且，药物应总是以相同方式从载体释放。制剂的一个重要参数为乳糖粒度。

用于吸入治疗制剂的载体颗粒或赋形剂，如乳糖，也包括显著较大直径的颗粒(例如50至300μm)，其通常不会以与活性成分相同的程度渗透至呼吸道。

描述具有多种组分(即药物和载体)的制剂的最通常的方法为使用激光衍射分析。机器(如MalvernMastersizser)报告作为截面的结果，即基于体积分布的D₁₀、D₅₀和D₉₀值。中值D₅₀定义为其中按体积计颗粒群的一半位于该值之下的直径(微米)。类似的，D₉₀为其中按体积计90％的颗粒分布位于所述D₉₀值之下的值，且D₁₀为这样的值，在该值之下存在10％的颗粒群(按体积计)。

在多种情况下，乳糖的粒度和分布还将显著影响药物和生物学特性，例如生物利用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有良好的流速和良好的物理稳定性，而细乳糖粉末，例如通过常规精磨或碾磨产生的那些，通常缺少良好的流动性。通过常规喷雾干燥制备的乳糖或者缺乏所需的流动性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶体。

公知的是与制备药物级乳糖的传统方法有关的一个具体缺点涉及粒度、形态和分布中的不希望的变化。由于在递送的药物活性成分的微细颗粒质量(“FPM”)中通常产生过度和不希望的变化，这种生产方法特别成问题。