[发明专利]用于检测生物样品中αSyn特异性抗体的方法

说明书

本发明涉及用于检测生物样品中α突触核蛋白(αSyn)特异性抗体的方法，特别是与突触核蛋白病相关，或用于突触核蛋白病的诊断，包括帕金森病(Parkinson’s diseas,PD)，路易体病(Lewy Body Disease，LBD)，路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies，DLB)，帕金森病痴呆(Parkinson’s Disease Dementia，PDD)，多系统萎缩(Multiple System Atrophy，MSA)，单纯性自主神经衰竭(Pure Autonomic Failure，PAF)，REM睡眠行为障碍(REM Sleep Behavior Disorder，RBD)，脑铁沉积型神经退行性病变I型(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation type I，NBIA Type I)以及包涵体肌炎(inclusion body myositis，IBM)。本发明进一步涉及用于在生物样品中检测α突触核蛋白(αSyn)特异性抗体的方法，特别是与α突触核蛋白沉积和/或聚集疾病相关，或用于这些疾病的诊断，包括阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)，唐氏综合症(Down Syndrome，DS)，进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy，PSP)，皮质基底节变性(Corticobasal Degeneration，CBD)，额颞叶痴呆(Frontotemporal Dementia)/匹克氏病(Pick’s Disease)(FTD/PiD)。

突触核蛋白病是神经退行性疾病的一个多元化组，其共有共同的病理特征：在神经病理学检查中，在选定的神经元和神经胶质细胞群体中，可以检测到含有α突触核蛋白(αSyn)蛋白异常聚集的特征性病变。

αSyn(最初鉴定为PARK1和PARK4)是一种140个氨基酸的蛋白，其广泛表达在新皮质，海马，齿状回，嗅球，纹状体，丘脑和小脑以及外周神经元和神经节中，例如，在结肠或肌肉组织中。该蛋白的主要形式是140个氨基酸长的转录物。其它亚型为α-突触核蛋白-98，缺少外显子3和5，α-突触核蛋白-126，其中外显子3缺失并缺少残基41-54；以及α-突触核蛋白-112，其由于外显子5的缺失，缺少残基103-130。αSyn也高表达于造血细胞中包括B-,T-,和NK细胞以及单核细胞和血小板。在这些细胞中的确切作用未知，但其涉及巨核细胞(血小板前体)的分化。

最常见的突触核蛋白病包括帕金森病(PD)，路易体病(LBD)，路易体痴呆(DLB)，帕金森病痴呆(PDD)，多系统萎缩(MSA)，单纯性自主神经衰竭(PAF)，REM睡眠行为障碍(RBD)，脑铁沉积型神经退行性病变I型(NBIA Type I)以及包涵体肌炎(IBM)。

目前用于这些疾病的治疗选择包括对症药物例如左旋多巴，多巴胺激动剂，抗胆碱能药物以及单胺氧化酶的抑制物。然而，目前存在的所有治疗机会仅引起症状的减轻，但不在患者中诱导持久的疾病改善效果。

路易体病(LBD)是进行性神经退行性疾病，其特征为震颤，强直，运动迟缓以及大脑中多巴胺能神经元的缺失。在DLB和PDD的情况下，征兆还包括认知障碍。西方国家中高达2％的60岁以上人群形成PD/LBD的典型征兆。目前只有对症治疗可用。不幸的是，这些疗法仅提供早期症状的暂时减轻，而不阻止疾病进展。对PD/LBD发病机理的理解仍然不完全，但似乎遗传易感性和环境因素参与该疾病的发展。尽管有所有的遗传进展，PD/LBD主要是一种没有已知原因的偶发性病患(也称为特发性PD/LBD)。

患有这种疾病的患者在脑部的皮层区和皮层下区以及外周神经元或神经节例如结肠神经节形成特有的泛素化的细胞内内含物，称为路易体(LBs)。特别是具有高含量多巴胺能神经元或神经元投射的区域表现出这种典型的病理特征。最近，几个研究可以表明突触蛋白αSyn在LBD病理发生中发挥中心作用。在LBD中，αSyn在全部受影响的脑区域或外周神经元或神经节的LBs积累。另外，可以证明αSyn单个点突变以及基因剂量的改变(例如，αSyn基因的二倍化或多倍化)与罕见的家族形式的帕金森病相关。重要的是，基于在转基因(tg)小鼠以及黑腹果蝇中过表达研究的结果，强调了其在PD/LBD病理发生中的关键作用，因为这些动物模型模拟了PD/LBD/DLB的几个特征。