[发明专利]靶细胞内治疗性蛋白的靶向产生的系统和方法

说明书

发明人：

马修·R·斯科尔茨

奥依信生物技术公司

2800ElliotAvenue

Suite414

Seattle,WA98121

LoweGrahamJones编号：OSIN-11-0103WO01

靶细胞内治疗性蛋白的靶向产生的系统和方法

相关申请的交叉引用

该PCT国际专利申请(其于2014年3月24日以a提交)要求于2013年3月24日提交的 美国临时专利申请第61/804,716号的权益，所述临时专利申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开总体涉及医药领域，包括疾病的治疗、促进长寿、抗衰老和健康推广。更具 体地，本公开涉及用于降低与衰老、疾病和其它病况相关的细胞的生长和/或存活的组合物 和方法。提供了针对靶细胞特异的治疗性蛋白表达的表达构建体，所述构建体利用在靶细 胞内存在的但在正常非靶细胞中不存在或大量降低的独特的胞内功能性，包括转录调控功 能性。这类表达构建体被用于包含用于将核酸递送至靶细胞的载体的系统中，所述载体可 以包括，但不一定需要用于增强表达构建体至靶细胞递送的靶向部分。

背景技术

相关技术的描述

癌细胞、衰老细胞和具有不期望表型的其它细胞可随着人生命的进程而积聚，在 没有适当治疗的情况下，这类细胞可促成或甚至导致人的病态并最终导致死亡。

衰老细胞在疾病中的作用以及消除衰老细胞的潜在益处已在诸如Baker等Nature 479:232-6(2011)中的科学出版物中讨论过。已描述了旨在解决积聚的衰老细胞问题的系 统和方法。例如，Grigg的PCT专利公布第WO1992/009298号描述了用类似于肌肽的化合物 防止或逆转细胞衰老的系统以及Gruber的美国专利公布第2012/0183534号描述了用辐射、 超声、毒素、抗体和抗体-毒素偶联物杀伤衰老细胞的系统，该系统包括用于靶向治疗性分 子的衰老细胞-表面蛋白。

已证明衰老细胞的选择性杀伤在除了基因修饰的实验室研究动物之外的哺乳动 物中是不实际的。当前可用的系统和方法显示出大量的系统毒性、靶向所关注细胞的不足 性和缺乏充分的安全性特征。本领域中的这些缺点已阻碍了用于治疗某些癌症和用于减缓 衰老作用的安全且有效疗法的发展。

发明内容

本公开基于以下发现：细胞，如与衰老、疾病和/或另外的病况相关的细胞(统称为 “靶细胞”)能够以靶细胞特异的方式被选择性杀伤而无需将治疗剂靶向递送至靶细胞。本 文所述的表达构建体、系统和方法克服与使用治疗剂的靶向递送的目前技术相关的安全性 和功效问题，所述技术已经在有需要的患者中产生有限的治疗益处。

如本文所述，本公开提供了以靶细胞特异的方式诱导编码蛋白质的核酸表达的表 达盒、系统和方法，当在细胞中产生时，所述蛋白降低或消除细胞的生长和/或存活，如所述 细胞是与衰老、疾病和/或其它病况相关的细胞。

本文所述的表达盒、系统和方法利用与衰老(如衰老细胞)、疾病(如癌症、传染性 疾病和细菌疾病)以及其它病况相关的某些细胞所固有的独特的转录调节机制，所述转录 调节机制在与衰老、疾病或其它病况无关的正常细胞(即，“非靶细胞”)中不可操作或显示 出大量降低的活性。

由于靶细胞提供的且对于靶细胞特有的胞内功能性，本公开的表达盒、系统和方 法实现高度的靶细胞特异性，正常的非靶细胞不提供所述胞内功能性，或所述胞内功能性 在正常非靶细胞中大量降低。因此，本公开的系统和方法使用对细胞类型非特异的核酸递 送载体，核酸被递送至所述细胞类型，实际上，本文所述的载体无需被配置成靶细胞特异的 核酸递送(例如，表达盒)以实现靶细胞特异性以及因此，产生治疗上有效的降低、防止和/ 或消除靶细胞的生长和/或存活。