[发明专利]2-卤代-5-炔基-吡啶基烟碱性配体

说明书

公开了为烟碱性乙酰胆碱受体的配体的杂环化合物。所述化合物可用于治疗哺乳动物，所述哺乳动物遭受多种治疗适应症中的任一种，所述治疗适应症包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症、拔毛狂和低体温。

相关申请

本申请要求享有于2013年3月27日提交的美国临时专利申请号61/805,646的权益。

政府支持

本发明在国立卫生研究院（the National Institutes of Health）颁布的授权号U19-DA027990、R21-DA032489和R03-DA025947下在政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。

背景技术

神经元烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)是中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)中的配体门控的阳离子通道。nAChR服务于宽范围的生理功能，且已经涉入许多病理过程和烟碱性药物的药理学作用。烟碱在中枢神经系统(CNS)中的许多重要体内作用主要由nAChR、特别是α4β2 nAChR的脱敏来介导，所述α4β2 nAChR为CNS中的主要nAChR亚型和最明显地受烟碱在大鼠和小鼠中的长期施用和受人类吸烟影响(增量调节)的nAChR。

烟碱和其它烟碱性激动剂的活化nAChR并然后将其脱敏的作用已经被知晓超过100年和概念化超过50年。关于CNS和PNS中的烟碱胆碱能信号传递的一个根本问题是，这两种相反作用中的每一种如何促成烟碱性配体的总药理学作用。被广泛接受的是，nAChR的活化在介导烟碱性配体的作用中起重要作用，但是在近年来报道的众多证据支持以下观点：nAChR的脱敏也是介导烟碱性药物的作用的一个重要机制。另外，重要的是，注意到，烟碱性药物对一些nAChR亚型(例如α3β4亚型)的强激动剂活性会引起一些不良作用。

Sazetidine-A (Saz-A)是一种nAChR配体，它是一种选择性的α4β2 nAChR脱敏剂。美国专利号8,030,300 (通过引用并入)。它的主要体外作用是脱敏eα4β2 nAChR，而不影响α3β4或α7 nAChR。Saz-A在动物模型中显示出强体内作用，包括镇痛、烟碱自身施用的减少、酒精摄入的减少、抗抑郁剂样活性和注意力病损的逆转。具有低活化效力、但是具有高脱敏效能的新亚型选择性烟碱性配体的发现，代表一个重要的长期目标。有效的亚型选择性nAChR配体还必须具有比经典的烟碱性配体和当前销售的烟碱性药物更好的化学和药理学性能。

发明内容

本发明的一个方面涉及为烟碱性乙酰胆碱受体的配体的杂环化合物。本发明的第二方面涉及这样的化合物用于调节哺乳动物烟碱性乙酰胆碱受体的用途。本发明也涉及这样的化合物用于治疗哺乳动物的用途，所述哺乳动物遭受阿尔茨海默氏病、帕金森病、运动障碍、图雷特综合征、精神分裂症、注意力缺陷障碍、焦虑、疼痛、抑郁症、强迫性障碍、化学物质滥用、酒精中毒、记忆缺失、假性痴呆、甘瑟综合征、偏头痛、贪食症、肥胖、经前期综合征或晚期黄体期综合征、烟草滥用、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合症、早泄、勃起困难、神经性厌食、睡眠障碍、孤独症、缄默症或拔毛狂。本发明也涉及这样的化合物用于治疗遭受低体温的哺乳动物的用途。

附图说明

图1显示了化合物YL-1-127和本发明的其它化合物的一种代表性合成。

图2显示了化合物YL-2-203和本发明的其它化合物的一种代表性合成。

发明详述

本发明的一个方面涉及由下式代表的化合物或其药物上可接受的盐：