[发明专利]包含胶原和透明质酸钠的药物组合物

说明书

本发明涉及包含胶原和透明质酸且任选地包含银的药物组合物。所述组合物可以为水凝胶、垫或干粉喷雾剂形式。本发明还涉及所述垫形式的组合物的制备方法。最后，本发明涉及所述化合物在治疗皮肤损伤中的用途。

发明领域

本发明涉及包含胶原和透明质酸钠和任选的银的药物组合物，其为水 凝胶、垫(pad)或干粉喷雾剂(dry spray)形式，可用于治疗皮肤损伤。

本发明还涉及垫形式的组合物的制备方法。

现有技术

透明质酸(HA)一般是最广泛应用于伤口和损害敷料领域中的聚合物 之一；它是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的交替残基组成的杂多 糖。

它是具有50,000-13x10⁶Da分子量的直链聚合物，视其得到它的来源 和所用的制备方法而定。

实际上它存在于细胞外周凝胶、脊椎动物结缔组织基质(其中它是主要 成分之一)、关节滑液、玻璃体液和脐带中。

HA在许多结缔组织中起关键作用，控制它们的含水量和机械性能。

因此，HA在生物组织中起重要作用，尤其是作为许多组织如皮肤、腱、 肌肉和软骨的细胞的支持物。

还已知，HA通过其CD44膜受体调节涉及细胞生理学和生物学的许多 不同过程，例如细胞增殖、迁移、分化和血管发生，并且还执行其它功能， 例如水化组织和润滑关节。

已经证实，HA在组织修复过程中起关键作用，无论在结构方面(胞外 基质组织化及其水化调节中)还是作为刺激直接和间接牵涉的广泛过程(血 块形成、吞噬细胞活性、成纤维细胞增殖、新生血管形成、上皮再形成 (re-epitheliasation)等)的物质(Weigel P.等人,J Theoretical Biol,1986： 219-234；Abatangelo G.等人,J Surg Res,1983,35：410-416；Goa K.等人, Drugs,1994,47：536-566)。

这些公认的特性长期以来被利用于制备敷料，所述敷料用于不同来源 的伤口、溃疡和皮肤损害的护理，以及得益于加速上皮再形成的所有皮肤 损害。

基于胶原——属于硬蛋白族且以大量存在于多细胞生物体中作为组织 如腱、皮肤、软骨、骨等的基础成分的高度特征化纤维状蛋白——的敷料 是本领域状态中已知的。这种蛋白质具有约285kDa的分子量。其在细胞 中的合成的特征在于盘绕在一起形成超螺旋的三个氨基酸链的形成；在细 胞外部，所述链被组装成刚性聚合物结构，称作原纤维和纤维，产生特征 在于弹性、强度和硬度的包含它们的组织。

一般使用的胶原来自于牛。

最终，银通常用于局部组合物，这归因于其抗菌作用，这种抗菌作用 在其氧化成金属离子后出现；该过程易于在接触施用它的潮湿伤口环境时 进行。银易于以盐、胶体金属(即结合改善其稳定性的小蛋白质)的形式或 最终以微粉化金属形式在市场上得到。后者通常是优选的，因为它不会污 染皮肤或衣物，尤其是在暴露于日光下后，在存在渗出物时不会将伤口染 成棕色，其更易于在一些期望的药物形式(例如喷雾剂)的制备阶段控制。银作为抗菌剂起作用，与其初始形式无关。

生成促进伤口愈合和上皮再形成的三维装置的HA和胶原的组合是本 领域已知的；例如，已知包含与化学修饰的HA衍生物键合的胶原的装置 (US6737072、US5939323)。

这些一般是制剂，所述制剂中以极大量存在的HA通过化学交联反应与 胶原基质结合，以便使HA分子与胶原纤维键合，实际上生成新的化学实体。