[发明专利]用前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂降低残余胆固醇及其他脂蛋白组分含量的方法

说明书

发明领域

本发明涉及与脂蛋白水平升高相关的疾病和病症的治疗领域。更具体而言，本发明涉及施用PCSK9抑制剂以降低患者血清中残余胆固醇及其他脂蛋白亚组分的水平。

发明背景

残余胆固醇(亦称为残余脂蛋白)是一类仅包含非HDL和非LDL的胆固醇。残余胆固醇是VLDL脂肪分解的产物，并包括VLDL₃和中等密度脂蛋白(IDL，形成LDL的直接前体)。已确定血清残余胆固醇水平是冠状动脉疾病的预测风险因素。除残余胆固醇外，还有几种低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)亚组分可能与心血管健康相关。尤其是，LDLC是由各种不同密度和脂化状态的LDL颗粒组成的。治疗性降低血清残余胆固醇和其他脂蛋白亚组分水平可以成为治疗或降低心血管疾病风险的一种方法。

PCSK9是一种前蛋白转化酶，属于分泌性枯草杆菌酶家族的蛋白酶K亚族。为降低血清总胆固醇、LDL胆固醇和血清甘油三酯而使用PCSK9抑制剂(抗PCSK9抗体)的做法，在美国第8,062,640号、第8,357,371号专利以及第2013/0064834号美国专利申请公开书中均有所说明。

发明概述

本发明提供了一些降低患者血清中各种脂蛋白及脂蛋白组分的方法。所述患者可以是患有高胆固醇血症或具有罹患高胆固醇血症风险的患者，或是患有心血管疾病或具有罹患心血管疾病风险的患者。

本发明之方法包括选择血清中某一特定脂蛋白或脂蛋白组分水平升高的患者，并给该患者施用一种含有前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂的药物组合物。依照本发明的某些方面，根据患者血清中升高的残余胆固醇水平来选择患者。依照本发明的某些其他方面，根据其血清中升高的极低密度脂蛋白胆固醇水平(例如，升高的血清VLDL-C、VLDL₁-C、VLDL₂-C、VLDL₁₊₂-C、VLDL₃-C等)来选择患者。依照本发明的另一些方面，根据其血清中升高的中等密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)水平来选择患者。依照本发明的某些其他方面，根据其血清中升高的一种或多种低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)亚组分的水平(例如，升高的血清LDL₁-C、LDL₂-C、LDL₃-C、LDL₄-C、LDL₃₊₄-C等)来选择患者。依照本发明的某些方面，将血清中升高的Lp(a)水平作为附加标准或替换标准来选择患者。

也可根据患者显示此类疾病和病症的其他风险因素来选择患者，其中脂蛋白水平的下降将是有益的或有助于降低风险。例如，高胆固醇血症(例如heFH、非FH等)患者可以是用本发明之治疗方法治疗的合适人选。

可依照本发明之方法施用的PCSK9抑制剂包括例如抗PCSK9抗体或其抗原结合片段。可用于实施本发明之方法的具体示范性抗PCSK9抗体，包括如美国第8,062,640号专利所述和/或本文所公开的任何抗体或抗原结合片段。

所述PCSK9抑制剂可以皮下或静脉注射的方式施予受试者。此外，所述PCSK9抑制剂可施予在治疗性干预时正在接受他汀类药物治疗的患者。

在审阅随后的详细说明过程中，本发明之其他实施例将变得明显。

附图简要说明

图1显示未接受他汀类药物背景治疗的健康受试者在单剂皮下注射mAb316P150mg之后，mAb316P、游离(非结合)PCSK9及LDL-C水平之间的动态关系。

图2显示接受mAb316P50、100或150mg皮下注射加阿托伐他汀、或mAb316P150mg皮下注射仅加膳食干预的HeFH和非FH患者的游离mAb316P的平均浓度。虚线表示游离PCSK9的量化极限(0.0312mg/dL)。