[发明专利]用于治疗癌症的细胞毒素剂

说明书

发明背景

蒽环霉素是一类源自某些类型链霉菌属细菌的抗生素。蒽环霉素通常用作癌症治疗剂和部分充当核酸嵌入剂和DNA修复酶拓扑异构酶II的抑制剂，由此损伤癌细胞中的核酸，防止细胞复制。蒽环霉素癌症治疗剂的一个实例是多柔比星，其用于治疗多种癌症包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和白血病。合成多柔比星的6-马来酰亚胺己酰基腙(DOXO-EMCH，也称为aldoxorubicin或INNO-206)以提供可用于制备多柔比星和针对肿瘤抗原的单克隆抗体的免疫缀合物的酸敏感的连接基(Willner等,BioconjugateChem4:521-527(1993))。在该背景下，将抗体二硫键用二硫苏糖醇还原以形成游离巯基，所述游离巯基进而与DOXO-EMCH的马来酰亚胺基反应而形成稳定硫醚键。当施用时，多柔比星抗体缀合物靶向含有被抗体识别的抗原的肿瘤。抗原-抗体结合之后，缀合物在肿瘤细胞内内化且转运至溶酶体。在酸性溶酶体环境中，多柔比星通过酸敏感腙连接基的水解在细胞内从缀合物释放。释放后，多柔比星到达细胞核且能够杀死肿瘤细胞。对于多柔比星和DOXO-EMCH的额外描述，参见例如美国专利7,387,771和7,902,144和美国专利申请号12/619,161，其各自以其整体通过引用并入本文。

进一步，DOXO-EMCH已在体外与人血清白蛋白(HSA)缀合以形成稳定的硫醚缀合物(Kratz等,JMedChem45:5523-5533(2002))。

脑肿瘤，尤其包括恶性神经胶质瘤，是最侵袭性的人类癌症且很少可治愈(DeAngelis等,N.Engl.J.Med.2001,344,114-123；Nelson等,J.Neurooncol.1985,3,99-103；Kornblith等,J.Neurosurg.1988,68,1-17)。诊断后的中值存活期为约12-14个月。化学治疗药物(诸如亚硝基脲、铂化合物和替莫唑胺)治疗仅稍微增加患者的存活时间(Huncharek等,AnticancerRes.1998,18,4693-4697；Brandes等,AnticancerRES.2000,20,1913-1920)。使脑癌的治疗复杂的进一步因素是许多药物无法穿过血脑屏障(BBB)。所述BBB由毛细血管周围的紧密连接组成且保护脑部以防止某些物质诸如离子的水平变化或防止感染。内皮细胞限制大分子诸如白蛋白的扩散，而允许较小分子诸如O₂或CO₂的扩散。多柔比星诱导的生长停滞之后，驱动神经胶质母细胞瘤细胞系细胞凋亡(Stan等,AnticancerRes.,1999,19,941-950)。然而，因为多柔比星是P-糖蛋白流出泵的底物，所以其缺乏穿过BBB的能力(Sardi等人,CancerChemother.Pharmacol.,2011,67,1333-1340)。神经胶质瘤组织中的游离多柔比星浓度低于有效水平且多柔比星对脑中生长的神经胶质母细胞瘤没有影响(Steiniger等,Int.J.Cancer,2004,109,759-767；VonHolst,ActaNeurochirr.,1990,104,13-16)。因此，开发允许药物递送穿过BBB的策略是最重要的。因此，仍高度需要将抗癌药物(诸如多柔比星)转运至脑中的有效载体。

发明概述

本发明基于以下令人惊讶的观察结果：当静脉内施用时，治疗有效物质(例如DOXO-EMCH)诱导肿瘤消退和显著增加患有脑肿瘤诸如例如多形性胶质母细胞瘤的的哺乳动物的存活。

本发明涉及用于治疗脑癌的方法，其包括向患者施用治疗有效物质，其中所述治疗有效物质包含：

或其药学上可接受的盐

其中X是可在患者体内以pH依赖性方式水解裂解或酶促裂解的键。