[发明专利]骨选择性成骨性氧固醇-骨靶向剂

说明书

发明背景

本发明涉及骨病症治疗领域。

发明概述

本发明的一实施方案是一种包含氧固醇-骨靶向剂化合物，如本文阐述的化合物，例如Oxy133-四环素衍生物化合物的组合物。氧固醇-骨靶向剂化合物可包括下式化合物：

其中R₁、R₂和R₃独立地是氢、

和/或并且其中R₄是R₁、R₂和R₃中的至少一个不是氢，并且当R₁和R₃是氢时，那么R₂不是举例来说，R₁、R₂和/或R₃可为氢。举例来说，R₁、R₂和/或R₃可不为氢。R₃可为氢。R₂可为氢，并且R₃可为氢。R₁可为氢，并且R₃可为氢。R₃可为氢，并且R₁可不为氢，并且R₂可不为氢。R₃可为氢，并且R₁和R₂可各自为R₃可为氢，并且R₁和R₂可各自为R₃可为氢，并且R₁和R₂可各自为R₁、R₂和R₃可各自为R₁、R₂和R₃可各自为R₁、R₂和R₃可各自为举例来说，化合物可为

组合物可包括药学上可接受的载体或稀释剂，并且可为药物制剂。本发明的方法包括向可为人或动物的受试者中局部和/或全身施用和/或递送氧固醇-骨靶向剂化合物以治疗骨病症，包括但不限于骨折、骨质疏松和/或骨量減少。本发明的方法包括用氧固醇-骨靶向剂化合物体外处理成骨细胞祖细胞，以及将它们(成骨细胞祖细胞)后续局部和/或全身施用和/或递送至可为人或动物的受试者中以治疗骨病症，包括但不限于骨折、骨质疏松和/或骨量減少。本发明的方法包括向细胞给予和/或施用(如局部和/或全身)氧固醇-骨靶向剂化合物例如以刺激所述细胞中的Hedgehog信号传导路径。细胞可为组织或器官的一部分，并且化合物可被体内施用(局部或全身)。本发明的方法包括通过以下方式来治疗例如将受益于治疗性活化组织或器官中的Hedgehog信号传导路径，可为人或动物的受试者：通过向所述组织或器官的细胞施用氧固醇-骨靶向剂来处理所述细胞，以刺激所述组织或器官的所述Hedgehog信号传导路径。

附图简述

图1显示具有BTA-接头连接物的位点的Oxy133化合物的结构。

图2显示四环素以及由PEG(聚乙二醇)接头和四环素片段形成的BTA接头1的结构。

图3说明各种接头单元对酯酶裂解的相对易感性。

图4显示与氧固醇接触的体外骨髓基质细胞M2-10B4的碱性磷酸酶(ALP)酶活性。

图5显示在与氧固醇初始接触之后4天，由M2-10B4细胞达成的ALP基因体外表达。

图6显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的骨唾液蛋白(BSP)基因的体外表达。

图7显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的osterix(OSX)基因的体外表达。

图8显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的Patched1(Ptch)基因的体外表达。

图9显示在与氧固醇初始接触之后4天，M2-10B4细胞的Hedgehog(Hh)相互作用蛋白(HIP)基因的体外表达。

图10显示不接触以及接触羟磷灰石(HAP)的分析物的浓度。

详细描述