[发明专利]具有降低的免疫原性的组合物

说明书

本发明涉及包含针对人细胞的多克隆抗体的组合物及其用作药物的用途，其中所述多克隆抗体缺乏选自包括(i)N‑羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)和(ii)α‑1,3‑半乳糖的组的第一抗原决定簇。

技术领域

本发明涉及免疫学领域且更特别涉及抗-淋巴细胞血清(ALS)和抗-胸腺细胞球蛋白(ATG)及其在人体医学中的用途。

背景技术

本领域中已知同种异体移植排斥主要涉及激活的人T细胞，其与供体的细胞抗原接触时转化成破坏移植物细胞的有害的效应淋巴细胞。

为确保成功的器官移植和移植物的长期存活，已提出通过施用抗-淋巴细胞血清(ALS)和抗-胸腺细胞球蛋白(ATG)抵消移植患者的T细胞针对移植物的有害效应(Mohty M等,Best Pract.Res.Clin.Haematol.,2010Jun；23(2):275-82)。

而且，按照一种不同的治疗策略，移植的患者中T细胞有害效应的降低已通过使用针对特定膜结合抗原(membrane-borne antigen)的单克隆抗体来获得。值得提到的是巴利昔单抗(其为针对激活的淋巴细胞上的白介素-2受体(IL-2R)的α亚基(CD25)的单克隆抗体)的使用。还可以提到阿仑单抗(以Campath、MabCampath或Campath-1H销售且当前作为Lemtrada进一步开发)(其为针对成熟淋巴细胞表面上存在的细胞表面糖蛋白(CD 52)的单克隆抗体)的使用。

明显地与单克隆抗体如巴利昔单抗或阿仑单抗相比，ALS和ATG抑制多种不同的受体，从而引起显著的T-淋巴细胞耗竭(S Louis等,Transplantation,2007,vol.83:712-721)。

因此，本领域中已知ALS和ATG可以降低急性排斥反应的发生率，也可以治疗急性排斥反应事件以及改善移植物存活(Gaber AO等,Drugs.2010Apr 16；70(6):691-732；Lawen JG等,Transplantation 2003,75:37-43；Lee BM等,Transplant.Proc.2006,38:2025-2028；Gaber AO等,Drugs.2010 Apr 16；70(6):691-732；Mohty M等,BestPract.Res.Clin.Haematol.,2010 Jun；23(2):275-82)。

例如，迄今为止，ALS和ATG是肾移植诱导(induction for kidney)的最常见的治疗。

ALS和ATG是针对人细胞(特别是人T细胞)的非人动物来源的多克隆抗体的输液。更特别地，在意图用于人体使用的ALS和ATG的情况中，ALS和ATG是通过用异种细胞(尤其淋巴细胞)，特别是人淋巴细胞、人胸腺细胞和人永生化细胞系，免疫非人动物如兔和马获得的血清多克隆抗体。

ALS和ATG具有免疫抑制剂作用(其已在人体中证明)并因此用于预防和/或治疗移植排斥，包括用于预防和/或治疗器官移植中的急性排斥反应。

ALS和ATG也用于预防和/或治疗再生障碍性贫血以及移植物抗宿主病(GVHD)(Norbert Frickhofen等,N Engl J Med 1991,324:1297-1304；Kaya B等,J.Clin.Pathol.58(9):994-5；Stein RS等,Am J Med Sci.1994 Dec；308(6):338-43；Bacigalupo A等,Blood 98(10):2942-7；Bacigalupo A等,Biology of Blood and MarrowTransplantation 12(5):560-5)。

但是，常规ALS和ATG已知与不希望的副作用相关(TU等,Chin.Med.J.,2012,125(9):1664-1666；WANG等,Chin.Med.J.,2012,125(6):1135-1140)。