[发明专利]用于治疗癌症的包含MPS-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合

说明书

本发明涉及包含Mps-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合。本发明还涉及所述组合用于治疗癌症，尤其是胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。

发明背景

Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称为纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[AbrieuA等人，Cell，2001，106，83-93]。每一个分裂细胞必须确保将已复制的染色体等分至两个子细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的着丝点处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的着丝点就处于活化状态的监督机制，并预防有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ，BiochemicaetBiophysicaActa，2008，1786，24-31；MusacchioA和SalmonED，NatRevMolCellBiol.，2007，8，379-93]。一旦所有的着丝点以正确的双向即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且进行整个有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白质的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物，Bub1-3)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人，ClinicalCancerResearch，2006，12，405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[JellumaN等人，PLosONE，2008，3，e2415；JonesMH等人，CurrentBiology，2005，15，160-65；DorerRK等人，CurrentBiology，2005，15，1070-76；SchmidtM等人，EMBOReports，2005，6，866-72]。

有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[WeaverBA和ClevelandDW，CancerResearch，2007，67，10103-5；KingRW，BiochimicaetBiophysicaActa，2008，1786，4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJ等人，NatureReviewsCancer，2005，5，773-85；SchmidtM和MedemaRH，CellCycle，2006，5，159-63；SchmidtM和BastiansH，DrugResistanceUpdates，2007，10，162-81]。

基于这些发现，MPS-1激酶已被认为是用于癌症治疗的最有希望的药物靶标之一。

WO2011/064328、WO2011/063907、WO2011/063908和WO2013/087579A1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。