[发明专利]4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物

说明书

本发明涉及4'‑氟‑2’‑甲基取代的核苷衍生物，本发明还涉及其药用组合物，使用此类化合物和/或组合物用于治疗HCV的方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求提交于2013年5月16日的美国临时申请序列号61/824,030的优先权，其公开内容在此引入本文作为参考，视为共同拥有。

发明领域

本发明涉及作为HCV复制子RNA复制抑制剂的核苷衍生物。具体而言，本发明涉及作为次基因组的丙肝病毒(HCV)RNA复制抑制剂的嘌呤和嘧啶核苷衍生物的用途以及含有此类化合物的药用组合物。

丙肝病毒在世界范围内均是慢性肝病的主要原因。感染HCV的患者处于可能发展为肝硬化和随后肝细胞癌的风险中，因此，HCV是肝移植的主要指证。目前仅有两个被批准的疗法可用于治疗HCV感染(R.G.Gish,Sem.Liver.Dis.,1999,19,35)。它们是干扰素-α单一疗法以及最近的核苷类似物利巴韦林(Virazole)与干扰素-α的组合疗法。

许多被批准的用于治疗病毒感染的药物为核苷类或核苷类似物，大多数这些核苷类似物药物能够通过抑制病毒聚合酶而抑制病毒复制，随后转化为相应的三磷酸酯。这种向三磷酸酯的转化通常通过细胞激酶介导，因此作为HCV复制的抑制剂的核苷类的直接评价仅可以方便地采用细胞类试验进行。对于HCV而言，缺乏实用的真正的细胞类病毒复制试验方法或动物感染模型。

丙肝病毒属于黄病毒科(Flaviridae)家族。它是RNA病毒，RNA基因组能够编码多数多蛋白，经处理后其能够产生必需的复制机制以保证子代RNA的合成。据信，大多数由HCVRNA基因组编码的非结构性蛋白与RNA复制有关。Lohmann等人[V.Lohmann等,Science,1999,285,110－113]已经描述了人肝癌(Huh7)细胞系的构建，其中次基因组HCV RNA分子已被引入并且显示了高效的复制能力。据信，这些细胞系中RNA复制的机制与被感染的肝细胞中的全长HCV RNA基因组的复制是相同的。用于这些细胞系的分离的次基因组HCV cDNA克隆已经形成了用于鉴别HCV复制的核苷类似物抑制剂的细胞类试验方法发展的基础。

发明概述

本申请提供了式I化合物或其药理学上可接受的盐：

其中：

R为O-R¹或NHR^1’；

或者R和R⁵一起形成键；

R’为N(R⁴)C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³或–OR³；

R¹为H、低级卤代烷基或芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选被一或多个下列基团取代：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、-N(R^1a)₂、酰基氨基、-SO₂N(R^1a)₂、-COR^1b、-SO₂(R^1c)、-NHSO₂(R^1c)、硝基或氰基；

每个R^1a独立为H或低级烷基；

每个R^1b独立为-OR^1a或-N(R^1a)₂；

每个R^1c为低级烷基；

R^1’为-C(R^2a)(R^2b)C(＝O)OR³；