[发明专利]作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑5,6‑二氢咪唑并[1,5‑A]吡嗪‑3(2H)‑酮衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的新颖的5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮衍生物，β-分泌酶也称作β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE，特别是BACE1和/或BACE2(其中BACE1也称作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，并且BACE2也称作Asp1、膜天冬氨酸蛋白酶1或DRAP)。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的障碍的用途，这些障碍是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。除阿尔茨海默病、唐氏综合征和相关疾病之外，BACE抑制可以在以下病症的治疗性和/或预防性治疗中使用，这些病症是如创伤性脑损伤(TBI)、颞叶癫痫(TLE)、缺氧、局部缺血、细胞应激、神经炎性障碍、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病(Whippel’s disease)和威尔逊氏病(Wilson’s disease)、年龄相关性黄斑变性、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中风、皮肌炎、胃肠疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西氏肉瘤、科斯特曼疾病(Kostmann Disease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、2型糖尿病和其他代谢障碍、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及类风湿性关节炎、高血压、恶性黑色素瘤和多发性黑素瘤以及乳腺癌。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病并且是最常见的痴呆病因。超出正常衰老的早期记忆问题及认知功能的逐渐和渐进性减退是AD的特征。死后研究已经显示该疾病的神经病理学标志包括主要由以下各项组成的细胞外淀粉样蛋白斑：称作Aβ肽的38至43个氨基酸的长肽以及具有作为特征组分的过度磷酸化TAU蛋白的细胞内神经原纤维缠结。

Aβ肽在促淀粉样蛋白生成途径中产生自淀粉样前体蛋白(APP)。在此途径中，Aβ肽是通过两种蛋白酶(β-分泌酶和γ-分泌酶)的顺序作用产生的。通过β-位点APP裂解酶1(BACE1)发挥β-分泌酶活性并且BACE1介导的APP裂解导致细胞外APP胞外结构域(sAPPβ)脱落。剩余的膜结合C-末端片段(C99)被γ-分泌酶进一步加工，该分泌酶催化跨膜区内的不寻常蛋白水解，从而导致APP胞内结构域(AICD)在胞液中的释放以及Aβ肽在胞外环境中的胞吐。产生的大多数Aβ的长度是40个氨基酸残基(Aβ40)。尽管42残基形式(Aβ42)是一个次要种，但是它更容易凝集以产生原纤维并且最终产生淀粉样蛋白斑。

居于病理学之后，人类遗传学研究也强力表明Aβ在AD发病机制中发挥核心作用。目前，已经在APP和衰老蛋白(γ-分泌酶的活性亚基)的基因中发现了超过200个引起家族性AD(FAD)的常染色体显性突变。这些突变总是导致增加的Aβ42比Aβ40比率或总Aβ的过度产生。值得注意的是，发现APP中的FAD突变靠近β-分泌酶和γ-分泌酶裂解位点并且使得APP成为供通过这些分泌酶而内切蛋白酶解用的更有效底物。在此尤其相关的是与β-分泌酶裂解位点相邻的K670N；M671L(瑞典)双突变和A673V突变，并且通过增加β-分泌酶加工和总Aβ产生而引起FAD。令人感兴趣的是，已经鉴定出保护对抗AD的遗传变体。最近显示APP中的低频度突变(A673T编码取代)与减少的AD风险以及老年人降低的认知减退相关(琼森(Jonsson)等人，2012，《自然》(Nature)488,96-99)。带有A673T取代(将两个C-末端氨基酸定位至β-分泌酶裂解位点)的APP被β-分泌酶裂解的效率较低，从而导致体外Aβ产生降低约40％。